Skuteczność używania maski jako środka ochrony zdrowia publicznego w celu zapobiegania zakażeniom SARS-CoV-2 u duńskich użytkowników masek

Koronawirus 2 zespołu ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV-2), przyczyna choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19), zaraził ponad 54 mln osób ( 1 , 2 ). Niezbędne są środki mające na celu utrudnienie transmisji w opiece zdrowotnej i środowiskach społecznych ( 3 ). Wirus przenosi się z człowieka na człowieka, głównie przez usta, nos lub oczy poprzez kropelki z dróg oddechowych, aerozole lub fomity ( 4 , 5 ). Może przetrwać na powierzchniach do 72 godzin ( 6 ), a dotknięcie zanieczyszczonej powierzchni, a następnie dotknięcie twarzy jest kolejną możliwą drogą transmisji ( 7). Maski na twarz są wiarygodnym sposobem ograniczenia przenoszenia wirusów układu oddechowego poprzez zminimalizowanie ryzyka przedostania się kropelek z dróg oddechowych do błony śluzowej nosa lub jamy ustnej użytkownika. Przypuszcza się również, że maski na twarz zmniejszają dotykanie twarzy ( 8 , 9 ), ale wśród personelu medycznego odnotowano częste dotykanie twarzy i maski ( 10 ). Dowody obserwacyjne potwierdzają skuteczność masek na twarz w placówkach służby zdrowia ( 11 , 12 ) oraz jako kontrola źródła u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 lub innymi koronawirusami ( 13 ).

Coraz więcej miejscowości zaleca maski w środowiskach społecznościowych na podstawie tych danych obserwacyjnych, ale zalecenia są różne i istnieją kontrowersje ( 14 ). Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) i amerykańskie Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom ( 15 ) zdecydowanie zalecają, aby osoby z objawami lub rozpoznaną infekcją nosiły maski, aby zapobiec przenoszeniu SARS-CoV-2 na inne osoby (kontrola źródła) ( 16 ). Jednak WHO przyznaje, że brakuje nam dowodów na to, że noszenie maski chroni osoby zdrowe przed SARS-CoV-2 (profilaktyka) ( 17). Systematyczny przegląd badań obserwacyjnych wykazał, że stosowanie maski zmniejsza ryzyko wystąpienia SARS, bliskowschodniego zespołu oddechowego i COVID-19 ogółem o 66%, 70% u pracowników służby zdrowia i 44% w społeczności ( 12 ). Jednak maski chirurgiczne i materiałowe zostały pogrupowane w badaniach profilaktycznych, a żadne z trzech nie obejmowało badań niezwiązanych z opieką zdrowotną związanych bezpośrednio z COVID-19. W innym systematycznym przeglądzie ( 18 ) i zaleceniach American College of Physicians ( 19 ) stwierdzono, że dowody na skuteczność maski w profilaktyce infekcji dróg oddechowych są silniejsze w opiece zdrowotnej niż w środowiskach lokalnych.

Dowody obserwacyjne sugerują, że noszenie maski łagodzi transmisję SARS-CoV-2, ale nie jest pewne, czy to obserwowane powiązanie wynika z faktu, że maski chronią niezainfekowanych użytkowników (efekt ochronny), czy też z powodu ograniczenia transmisji od zakażonych osób noszących maskę (kontrola źródła). W tym miejscu przedstawiamy badanie z randomizacją ( 20 ), w którym oceniano, czy zalecenie noszenia maski chirurgicznej poza domem, między innymi, zmniejszyło ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 u osób noszących w warunkach, w których obowiązują środki ochrony zdrowia publicznego, ale noszenie maski było rzadkie i niezalecane.

Metody

Projekt próby i nadzór

DANMASK-19 (duńskie badanie oceniające maski na twarz do ochrony przed infekcją COVID-19) było zainicjowanym przez badaczy, ogólnokrajowym, niezaślepionym, randomizowanym badaniem kontrolowanym (ClinicalTrials.gov: NCT04337541). Protokół z próby został zarejestrowany w Duńskiej Agencji Ochrony Danych (P-2020-311) (Część 10 Suplementu ) i opublikowany ( 21 ). Badacze przedstawili protokół niezależnej regionalnej komisji ds. Etyki naukowej Regionu Stołecznego Danii, która nie wymagała zatwierdzenia etycznego (H-20023709) zgodnie z duńskimi przepisami (część 11 i 12 suplementu ). Proces odbył się zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej.

Uczestnicy i okres studiów

W okresie badania (od 3 kwietnia do 2 czerwca 2020 r.) Władze duńskie nie zalecały stosowania masek w społeczności, a stosowanie masek było rzadkie (<5%) poza szpitalami ( 22 ). Zalecane środki w zakresie zdrowia publicznego obejmowały kwarantannę osób z zakażeniem SARS-CoV-2, dystansowanie społeczne (w tym w sklepach i środkach transportu publicznego, które pozostały otwarte), ograniczenie liczby widzianych osób, częstą higienę rąk i czyszczenie oraz ograniczanie odwiedzających szpitale i pielęgniarki domy ( 23 , 24 ). Kawiarnie i restauracje były zamknięte w trakcie badania do 18 maja 2020 r.

Kwalifikującymi się osobami były osoby dorosłe mieszkające w społeczności w wieku 18 lat lub starsze bez obecnych lub wcześniejszych objawów lub rozpoznania COVID-19, które zgłosiły przebywanie poza domem między innymi przez co najmniej 3 godziny dziennie i które nie nosiły masek podczas codziennej pracy. Rekrutacja obejmowała ogłoszenia w mediach oraz kontaktowanie się z prywatnymi firmami i organizacjami publicznymi. Zainteresowani obywatele mieli dostęp do Internetu do szczegółowych informacji dotyczących badania oraz do personelu badawczego, który zadawał pytania (część 3 suplementu ). Na początku uczestnicy wypełnili badanie demograficzne i wyrazili zgodę dla naukowców na dostęp do danych z ich krajowych rejestrów (część 4 i 5 suplementu)). Rekrutacja trwała od 3 do 24 kwietnia 2020 r. Połowę uczestników przydzielono losowo do grupy 12 kwietnia, a połowę 24 kwietnia.

Interwencja

Uczestnicy zostali zapisani, a dane zarejestrowano za pomocą oprogramowania Research Electronic Data Capture (REDCap) ( 25 ). Kwalifikujący się uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 1: 1 do maski lub grupy kontrolnej przy użyciu algorytmu komputerowego i zostali podzieleni na 5 regionów Danii ( tabela uzupełniająca 1 ). Uczestnicy zostali powiadomieni o przydziale e-mailem, a pakiety studiów zostały wysłane kurierem (część 7 Suplementu). Uczestnikom grupy zajmującej się maskami poinstruowano, aby przez następny miesiąc nosić maskę poza domem. Otrzymali 50 trójwarstwowych jednorazowych chirurgicznych masek na twarz z pętlami na uszy (TYP II EN 14683 [Abena]; współczynnik filtracji 98%; wyprodukowano w Chinach). Uczestnicy obu grup otrzymali materiały i instrukcje do badania przeciwciał przy odbiorze i po 1 miesiącu. Otrzymali również materiały i instrukcje dotyczące pobrania próbki wymazu z jamy ustnej i gardła / nosa do badania reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) po 1 miesiącu i zawsze, gdy objawy zgodne z COVID-19 wystąpiły podczas obserwacji. Jeśli objawowe, uczestników zdecydowanie zachęcano do szukania pomocy medycznej. Zarejestrowali objawy i wyniki testu przeciwciał w internetowym systemie REDCap. Uczestnicy zwrócili materiał testowy opłaconą z góry przesyłką kurierską.

Pisemne instrukcje i filmy instruktażowe zawierały wskazówki dotyczące testowania przeciwciał, wymazów z jamy ustnej / gardła / nosa i prawidłowego używania masek (część 8 suplementu ), a uczestnicy mieli dostęp do linii pomocy. Zgodnie z zaleceniami WHO dotyczącymi placówek opieki zdrowotnej w tamtym czasie, uczestnicy zostali poinstruowani, aby zmieniać maskę, jeśli przebywały poza domem dłużej niż 8 godzin. Na początku i w cotygodniowych e-mailach uzupełniających uczestnicy obu grup byli zachęcani do stosowania się do aktualnych zaleceń władz duńskich dotyczących COVID-19.

Testy przeciwciał i wirusów PCR

Uczestnicy badali przeciwciała SARS-CoV-2 IgM i IgG w krwi pełnej za pomocą testu w punkcie opieki (test przepływu bocznego [Zhuhai Livzon Diagnostics]) zgodnie z zaleceniami producenta i zgodnie z wcześniejszym opisem ( 26). Po nakłuciu opuszki palca lancetem, pobrali krew do rurki kapilarnej i umieścili 1 kroplę krwi, a następnie 2 krople soli fizjologicznej w komorze testowej na każdej z 2 płytek testowych (IgM i IgG). Uczestnicy zgłaszali wyniki IgM i IgG oddzielnie jako „1 linia obecna” (negatywna), „2 linie obecne” (dodatnia) lub „Nie jestem pewien lub nie mogłem wykonać testu” (traktowane jako wynik negatywny). Uczestnicy byli klasyfikowani jako seropozytywni, jeśli rozwinęli IgM, IgG lub obie. Producent podał, że czułość wyniosła 90,2%, a swoistość 99,2%. We wcześniej zgłoszonej walidacji wewnętrznej z wykorzystaniem 651 próbek od dawców krwi przed listopadem 2019 r. I 155 pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2 potwierdzonym metodą PCR oszacowano czułość na 82,5% (95% CI, 75,3% do 88,4%) i swoistość na 99,5% ( CI, 98,7% do 99,9%) (26 ). My ( 27 ) i inni ( 28 ) poinformowaliśmy, że pobieranie wymazów z jamy ustnej i gardła / nosa pod kątem SARS-CoV-2 przez uczestników, w przeciwieństwie do pracowników służby zdrowia, jest klinicznie przydatne. Opis ekstrakcji RNA, użytego startera i sondy, odwrotnej transkrypcji, preamplifikacji i ilościowego mikroprzepływowego PCR znajduje się w Części 6 Suplementu .

Gromadzenie danych

Uczestnicy otrzymali e-mailem 4 ankiety kontrolne (część 4 i 5 suplementu ) w celu zebrania informacji o wynikach testów przeciwciał, przestrzeganiu zaleceń dotyczących czasu spędzanego poza domem, między innymi, rozwoju objawów, rozpoznaniu COVID-19 na podstawie Testy PCR wykonane w szpitalach publicznych i znane narażenie na COVID-19.

Wyniki

Pierwotnym wynikiem było zakażenie SARS-CoV-2, zdefiniowane jako dodatni wynik testu wymazu z jamy ustnej / gardła / nosa na SARS-CoV-2, pojawienie się dodatniego wyniku testu na przeciwciała SARS-CoV-2 (IgM lub IgG) w trakcie badania okres lub diagnoza szpitalna zakażenia SARS-CoV-2 lub COVID-19. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dowody zakażenia innymi wirusami układu oddechowego metodą PCR ( tabela uzupełniająca 2 ).

Obliczenia wielkości próby

Wielkość próby została określona tak, aby zapewnić odpowiednią moc do oceny połączonego pierwotnego wyniku złożonego w analizie z zamiarem leczenia. Władze oszacowały częstość zakażenia SARS-CoV-2 na co najmniej 2% w okresie badania. Zakładając, że noszenie maski na twarz zmniejsza ryzyko infekcji o połowę, oszacowaliśmy, że próba 4636 uczestników zapewniłaby badanie z 80% mocą przy poziomie istotności 5% (dwustronny poziom α). Przewidując 20% utratę kontroli w tym badaniu społecznościowym, chcieliśmy przypisać co najmniej 6000 uczestników.

Analiza statystyczna

Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu przeciwciał na początku badania zostali wykluczeni z analiz. Obliczyliśmy CI proporcji, zakładając rozkład dwumianowy (Clopper-Pearson).

Pierwotny wynik złożony (zamiar leczenia) porównano między grupami za pomocą testu χ ² . Ilorazy szans i granice ufności obliczono przy użyciu regresji logistycznej. Przeprowadziliśmy analizę według protokołu, która obejmowała tylko uczestników zgłaszających całkowite lub przeważające stosowanie masek na twarz zgodnie z instrukcją. Konserwatywna analiza wrażliwości zakładała, że ​​uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał pod koniec badania, którzy nie dostarczyli wyników testu na obecność przeciwciał przy wejściu do badania, mieli pozytywny wynik przy wejściu. Aby dokładniej zbadać niepewność straty do dalszych działań, wykonaliśmy (post hoc) 200 imputacji przy użyciu pakietu R smcfcs, wersja 1.4.1 ( 29), aby przypisać brakujące wartości wyniku. W obliczeniach uwzględniliśmy płeć, wiek, rodzaj pracy, czas poza domem oraz wynik.

Wstępnie określone podgrupy porównano za pomocą analizy regresji logistycznej. W analizie post hoc zbadaliśmy, czy istnieje podgrupa zdefiniowana przez konstelację cech uczestników, dla której zalecenie noszenia masek wydawało się skuteczne. W obliczeniach uwzględniliśmy płeć, wiek, rodzaj pracy, czas poza domem oraz wynik.

Dwustronne wartości P mniejsze niż 0,05 uznano za istotne statystycznie. Analizy wykonano za pomocą R, wersja 3.6.1 (R Foundation).

Rola źródła finansowania

Nieograniczony grant z Salling Foundations wsparł badanie, a Fundacja BESTSELLER przekazała testy Livzon. Darczyńcy nie wpłynęli na projekt, przebieg ani sprawozdawczość badania.

Wyniki

Uczestnicy

Łącznie 17 258 obywateli Danii odpowiedziało na rekrutację, a 6024 wypełniło ankietę podstawową i spełniło kryteria kwalifikacyjne. Pierwszych uczestników (grupa 1; n  = 2995) przydzielono losowo 12 kwietnia 2020 r. I obserwowano od 14 do 16 kwietnia do 15 maja 2020 r. Pozostali uczestnicy (grupa 2; n  = 3029) zostali losowo przydzieleni w dniu 24 kwietnia 2020 r. prowadzono od 2 do 4 maja do 2 czerwca 2020 r. W sumie 3030 uczestników zostało losowo przydzielonych do zalecenia noszenia masek na twarz, a 2994 zostało przydzielonych do nie noszenia masek na twarz ( ryc. ); Badanie ukończyło 4862 uczestników (80,7%). Tabela 1przedstawia podstawowe cechy, które były dobrze wyważone między grupami. Uczestnicy zgłosili, że spędzali średnio 4,5 godziny dziennie poza domem.

Tabela 1. Charakterystyka uczestników kończących badanie

Przyczepność

Na podstawie najniższego poziomu przestrzegania zaleceń obserwowanego w grupie masek podczas obserwacji 46% badanych nosiło maskę zgodnie z zaleceniami, 47% przeważnie zgodnie z zaleceniami, a 7% niezgodnie z zaleceniami.

Wynik podstawowy

Pierwszorzędowy wynik wystąpił u 42 uczestników (1,8%) w grupie z maską i 53 (2,1%) w grupie kontrolnej. W analizie z zamiarem leczenia różnica między grupami wynosiła −0,3 punktu procentowego (CI, −1,2 do 0,4 punktu procentowego; P  = 0,38) (iloraz szans [OR], 0,82 [CI, 0,54 do 1,23]; P  = 0,33) na korzyść grupy masek ( rysunek uzupełnienia 1 ). Kiedy tę analizę powtórzono z wielokrotnym przypisywaniem brakującym danych z powodu utraty obserwacji, dała ona podobne wyniki (OR, 0,81 [CI, 0,53 do 1,23]; P  = 0,32). Tabela 2 zawiera dane dotyczące składników pierwotnego punktu końcowego, które były podobne między grupami.

Tabela 2. Rozkład składowych pierwotnego wyniku złożonego

W analizie według protokołu, która wykluczyła uczestników z grupy z maską, którzy zgłosili brak przestrzegania zaleceń (7%), zakażenie SARS-CoV-2 wystąpiło u 40 uczestników (1,8%) w grupie z maską i 53 (2,1%) w grupie kontrolnej (między -różnica grup, −0,4 punktu procentowego [CI, −1,2 do 0,5 punktu procentowego]; P  = 0,40) (OR, 0,84 [CI, 0,55 do 1,26]; P  = 0,40). Dodatek Rysunek 2 przedstawia wyniki wstępnie określonych analiz podgrup głównego złożonego punktu końcowego. Nie zidentyfikowano żadnych statystycznie istotnych interakcji.

We wstępnie zaplanowanej analizie wrażliwości osoby, które miały pozytywny wynik testu przeciwciał po 1 miesiącu, ale nie dostarczyły wyników na obecność przeciwciał na początku badania, zostały uznane za pozytywne wyniki na początku badania ( n  = 18) - to znaczy wykluczono ich z badania analiza. W tej analizie główny wynik wystąpił u 33 uczestników (1,4%) w grupie z maską twarzową i 44 (1,8%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, −0,4 punktu procentowego [CI, −1,1 do 0,4 punktu procentowego] ; P  = 0,22) (OR, 0,77 [CI, 0,49 do 1,22]; P  = 0,26).

Wykonano trzy analizy post hoc (nieplanowane). W pierwszym, który obejmował tylko uczestników zgłaszających noszenie masek „dokładnie zgodnie z instrukcją”, infekcja (główny wynik) wystąpiła u 22 uczestników (2,0%) w grupie z maską twarzową i 53 (2,1%) w grupie kontrolnej (od - różnica między grupami, −0,2 punktu procentowego [CI, −1,3 do 0,9 punktu procentowego]; P  = 0,82) (OR, 0,93 [CI, 0,56 do 1,54]; P  = 0,78). Druga analiza post hoc wykluczyła uczestników, którzy nie dostarczyli wyników testu przeciwciał na początku badania; zakażenie wystąpiło u 33 uczestników (1,7%) w grupie z maską twarzową i 44 (2,1%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, −0,4 punktu procentowego [CI, −1,4 do 0,4 punktu procentowego]; P  = 0,33) ( OR 0,80 [CI, 0,51 do 1,27]; P = 0,35). W trzeciej analizie post hoc, w której badano konstelacje cech pacjentów, nie znaleźliśmy podgrupy, w której maski na twarz były skuteczne na konwencjonalnych poziomach istotności statystycznej (dane nieprzedstawione).

W sumie 52 uczestników z grupy maskującej i 39 uczestników kontrolnych zgłosiło COVID-19 w swoim gospodarstwie domowym. Spośród nich 2 uczestników z grupy z maską na twarz i 1 z grupy kontrolnej rozwinęło infekcję SARS-CoV-2, co sugeruje, że źródło najczęściej obserwowanych infekcji znajdowało się poza domem. Zgłaszane objawy nie różniły się między grupami w okresie badania ( uzupełnienie tabeli 3 ).

Wyniki drugorzędne

W grupie z maską 9 uczestników (0,5%) było pozytywnych pod względem 1 lub więcej z 11 wirusów układu oddechowego innych niż SARS-CoV-2, w porównaniu z 11 uczestnikami (0,6%) w grupie kontrolnej (różnica między grupami, -0,1 punkt procentowy [CI, –0,6 do 0,4 punktu procentowego]; P  = 0,87) (OR, 0,84 [CI, 0,35 do 2,04]; P  = 0,71). Dodatni wynik dla dowolnego wirusa, w tym SARS-CoV-2, wystąpił u 9 uczestników z maską (0,5%) w porównaniu z 16 uczestnikami z grupy kontrolnej (0,8%) (różnica między grupami, -0,3 punktu procentowego [CI, -0,9 do 0,2 punktu procentowego]; P  = 0,26) (OR, 0,58 [CI, 0,25 do 1,31]; P  = 0,19).

Dyskusja

W tym środowiskowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu przeprowadzonym w warunkach, w których noszenie maski było rzadkością i nie było jednym z innych zalecanych środków zdrowia publicznego związanych z COVID-19, zalecenie noszenia maski chirurgicznej poza domem nie zmniejszyło się, na konwencjonalnych poziomach istotności statystycznej incydent zakażenia SARS-CoV-2 w porównaniu z brakiem zalecenia maski. Zaprojektowaliśmy badanie, aby wykryć zmniejszenie wskaźnika infekcji z 2% do 1%. Chociaż nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania SARS-CoV-2, 95% przedziały ufności są zgodne z możliwym zmniejszeniem infekcji o 46% do 23% wśród osób noszących maskę. Odkrycia te dostarczają dowodów na stopień ochrony, jaką noszący maski mogą przewidzieć w warunkach, w których inni nie noszą masek i gdzie inne środki ochrony zdrowia publicznego, w tym dystans społeczny. Odkrycia nie należy jednak wykorzystywać do wyciągania wniosku, że zalecenie wszystkim mieszkańcom noszenia masek nie byłoby skuteczne w ograniczaniu zakażeń SARS-CoV-2, ponieważ badanie nie testowało roli masek w kontroli źródła SARS -Zakażenie CoV-2. W okresie objętym badaniem władze nie zalecały stosowania masek poza szpitalem, a stosowanie masek było rzadkie w warunkach środowiskowych (22 ). Oznacza to, że uczestnicy badania byli narażeni głównie na osoby nie noszące masek.

Obserwowany wskaźnik infekcji był podobny do tego opisywanego w innych dużych duńskich badaniach w okresie badania ( 26 , 30 ). Warto zauważyć, że obserwowana częstość zakażeń SARS-CoV-2 była wyższa niż szacowaliśmy, planując wielkość próby, która zapewni ponad 80% możliwości wykrycia 50% spadku zakażenia. Interwencja trwała tylko 1 miesiąc i była przeprowadzana w okresie, gdy władze duńskie zalecały kwarantannę zdiagnozowanych pacjentów, dystans fizyczny i higienę rąk jako ogólne środki ochrony przed przeniesieniem SARS-CoV-2 ( 23 ). Kawiarnie i restauracje były zamknięte do 18 maja, ale kontynuacja badania drugiej randomizowanej grupy trwała do 2 czerwca.

Pierwsza randomizowana grupa była śledzona, gdy społeczeństwo duńskie było zablokowane. Ponowne otwarcie nastąpiło (18 maja 2020 r.) Podczas obserwacji drugiej grupy uczestników, ale nie zostało to odzwierciedlone w wyniku, ponieważ wskaźniki infekcji były podobne w obu grupach ( rysunek uzupełniający 2 ). Na względny wskaźnik zakażeń między osobami noszącymi maskę i osobami nie noszącymi masek najprawdopodobniej miałyby wpływ zmiany zastosowanych środków ochronnych lub zjadliwość SARS-CoV-2, podczas gdy na różnicę częstości między tymi 2 grupami prawdopodobnie nie wpłynąłby wyłącznie wyższa lub niższa liczba zarażonych obywateli.

Chociaż nie zaobserwowaliśmy statystycznie istotnej różnicy w obecności innych wirusów układu oddechowego, badanie nie było wystarczająco mocne, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski na temat ochronnego działania masek na inne infekcje wirusowe. Podobnie badanie miało ograniczoną moc dla którejkolwiek z analiz podgrup.

Pierwszorzędowy wynik był określony głównie przez przeciwciała przeciwko SARS-CoV-2. Definicję tę wybrano, ponieważ miano wirusa u zakażonych pacjentów może być wykrywane tylko przejściowo ( 31 , 32 ) oraz ponieważ około połowa osób zakażonych SARS-CoV-2 jest bezobjawowa ( 33 , 26 ). Postawiono hipotezę, że maski zmniejszają rozmiar inokulum ( 34 ) i mogą zwiększać prawdopodobieństwo bezobjawowych użytkowników maski, ale hipoteza ta została zakwestionowana ( 35). Z tych powodów nie polegaliśmy wyłącznie na identyfikacji SARS-CoV-2 w próbkach wymazów z jamy ustnej i gardła / nosa. Jak wspomniano w części Metody, w wewnętrznym badaniu walidacyjnym oszacowano, że test w punkcie opieki ma 82,5% czułość i 99,5% swoistość ( 26 ).

Obserwowany wskaźnik incydentów zakażenia SARS-CoV-2 był podobny do tego, co oszacowano podczas projektu badania. Wskaźniki te były oparte na dokładnych badaniach przesiewowych wszystkich uczestników przy użyciu pomiarów przeciwciał połączonych z PCR, podczas gdy zaobserwowane oficjalne wskaźniki zakażeń opierały się wyłącznie na szacunkach opartych na teście PCR w tym okresie. Ponadto władze przebadały tylko niewielką podgrupę obywateli całej populacji, u których występują głównie objawy, uzyskując niskie wskaźniki zachorowalności. Na tej podstawie zgłaszane przez nas wskaźniki infekcji nie są porównywalne z oficjalnymi wskaźnikami zakażeń SARS-CoV-2 w populacji Danii. Wymóg kwalifikowalności polegający na co najmniej 3-godzinnym kontakcie z innymi osobami poza domem zwiększyłby tę różnicę. Między 6 kwietnia a 9 maja 2020 r. Stwierdziliśmy podobną seroprewalencję SARS-CoV-2 wynoszącą 1,9% (CI, 0,8% do 2.36 ). Testy przeprowadzane pod koniec okresu obserwacji mogły jednak nie wychwycić żadnych infekcji nabytych w ostatniej części okresu badawczego, ale byłoby to prawdą zarówno w grupie maski, jak i grupie kontrolnej i nie oczekiwano, że wpłynie to na ogólne wyniki.

Maski na twarz dostarczone uczestnikom były wysokiej jakości maskami chirurgicznymi o współczynniku filtracji 98% ( 37 ). Opublikowana metaanaliza nie wykazała statystycznie istotnej różnicy w zapobieganiu grypie u pracowników służby zdrowia między respiratorami (N95 [standard amerykański] lub FFP2 [standard europejski]) a chirurgicznymi maskami na twarz ( 38 ). Przestrzeganie stosowania maski może być wyższe niż obserwowane w tym badaniu w miejscach, w których stosowanie masek jest powszechne. Niektórzy uczestnicy grup maskujących (14%) zgłaszali niepożądane reakcje ze strony innych obywateli ( Tabela 4 ). Chociaż przyleganie może wpływać na działanie ochronne masek, analizy wrażliwości dały podobne wyniki w przypadku wszystkich zgłoszonych przypadków przestrzegania zaleceń.

Sposób przenoszenia SARS-CoV-2 - przez kropelki z dróg oddechowych, aerozole lub (w mniejszym stopniu) fomity - nie jest dokładnie ustalony. Kropelki są większe i gwałtownie opadają na ziemię, natomiast aerozole są mniejsze (≤5 μm) i mogą parować i pozostawać w powietrzu przez wiele godzin ( 39 ). Transmisja SARS-CoV-2 może odbywać się wieloma drogami. Argumentowano, że w przypadku pierwotnej drogi rozprzestrzeniania się SARS-CoV-2 - to znaczy przez kropelki - maski na twarz byłyby uważane za skuteczne, podczas gdy maski nie byłyby skuteczne przeciwko rozprzestrzenianiu się przez aerozole, które mogłyby penetrować lub omijać maskę ( 37 , 39). Zatem rozprzestrzenianie się SARS-CoV-2 przez aerozole przynajmniej częściowo wyjaśniałoby obecne odkrycia. Istotny mógł być również brak ochrony oczu, a do zatrzymania drogi spojówkowej transmisji zalecano stosowanie osłon na twarz również zakrywających oczy (zamiast samych masek na twarz) ( 40 , 41 ). Nie zaobserwowaliśmy statystycznie istotnej interakcji między osobami noszącymi i nie noszącymi okularów ( rysunek uzupełniający 2 ). Ostatnie doniesienia wskazują, że przenoszenie SARS-CoV-2 przez fomity jest niezwykłe ( 42 ), ale maski mogą zmieniać zachowanie i potencjalnie wpływać na przenoszenie przez fomity .

Obecne ustalenia są zgodne z wynikami przeglądu randomizowanych, kontrolowanych badań skuteczności masek na twarz w profilaktyce (jako osobistego wyposażenia ochronnego) przeciwko wirusowi grypy ( 18 ). Niedawna metaanaliza sugerująca ochronny wpływ masek na twarz w placówkach niezwiązanych z opieką zdrowotną została oparta na 3 badaniach obserwacyjnych obejmujących łącznie 725 uczestników i skupionych na przenoszeniu SARS-CoV-1 zamiast SARS-CoV-2 ( 12). Spośród 725 uczestników, 138 (19%) było zakażonych, więc współczynnik przenoszenia wydaje się wyższy niż w przypadku SARS-CoV-2. Ponadto badania te koncentrowały się na zapobieganiu zakażeniom u zdrowych osób noszących maski od pacjentów ze znaną, zdiagnozowaną infekcją, a nie ogólnie na zapobieganiu transmisji od osób w ich otoczeniu. Ponadto zidentyfikowani komparatorzy (uczestnicy kontroli), którzy nie nosili masek, mogli również przegapić inne środki ochronne. Ostatnie badania obserwacyjne, które wskazują na ochronny związek między obowiązkowym stosowaniem masek w społeczności a przenoszeniem SARS-CoV-2 są ograniczone przez projekt badania i jednoczesne wprowadzenie innych interwencji w zakresie zdrowia publicznego ( 14 , 43 ).

Istnieje kilka wyzwań związanych z noszeniem jednorazowych masek na twarz w społeczności. Obejmują one aspekty praktyczne, takie jak potencjalne nieprawidłowe noszenie, zmniejszona przyczepność, zmniejszona trwałość maski w zależności od rodzaju maski i zawodu oraz pogody. Takie okoliczności mogą powodować konieczność stosowania wielu masek na twarz w ciągu dnia. W naszym badaniu uczestnicy używali średnio 1,7 maski na dzień powszedni i 1,3 na dzień weekendu ( tabela uzupełnienia 4 ). Noszenie maski na twarz może być nieprzyjemne fizycznie, opisano też bariery psychologiczne i inne skutki uboczne ( 44). „Kontrolowanie maski na twarzy” między obywatelami może wzmocnić stosowanie masek, ale może być trudne. Ponadto osoba nosząca maskę twarzowa może zmienić zachowanie na mniej ostrożne z powodu fałszywego poczucia bezpieczeństwa, jak wskazała WHO ( 17 ); w związku z tym nasza grupa z maskami twarzowymi wydawała się mniej zmartwiona ( tabela suplementów 4 ), co może wyjaśniać ich zwiększoną skłonność do noszenia masek na twarz w przyszłości ( tabela uzupełnień 5 ). Te wyzwania, w tym koszty i dostępność, mogą zmniejszyć skuteczność masek na twarz w zapobieganiu infekcji SARS-CoV-2.

Potencjalne korzyści wynikające z zalecenia noszenia masek w całej społeczności obejmują połączoną profilaktykę i kontrolę źródła u osób objawowych i bezobjawowych, poprawę uwagi i zmniejszenie potencjalnej stygmatyzacji osób noszących maski w celu zapobiegania infekcjom innych osób ( 17 ). Chociaż maski mogły również służyć jako kontrola źródła u uczestników zakażonych SARS-CoV-2, badanie nie miało na celu określenia skuteczności kontroli źródła.

Najważniejszym ograniczeniem jest to, że wyniki są niejednoznaczne, a CI zgodne z 46% spadkiem do 23% wzrostem infekcji. Inne ograniczenia obejmują następujące elementy. Uczestnicy mogli być bardziej ostrożni i skoncentrowani na higienie niż ogół populacji; jednak obserwowany wskaźnik infekcji był podobny do wyników innych badań w Danii ( 26 , 30 ). Strata do obserwacji wyniosła 19%, ale wyniki wielokrotnego przypisywania brakujących danych były podobne do wyników głównych. Ponadto oparliśmy się na wynikach zgłoszonych przez pacjentów z testów przeciwciał w domu i zaślepienie interwencji nie było możliwe. Wreszcie, randomizowane badanie z grupą kontrolną dostarcza dowodów wysokiego poziomu dotyczących efektów leczenia, ale może być podatne na zmniejszoną trafność zewnętrzną.

Nasze wyniki sugerują, że zalecenie noszenia maski chirurgicznej poza domem, między innymi, nie zmniejszyło, na konwencjonalnych poziomach istotności statystycznej, częstości zakażeń SARS-CoV-2 u osób noszących maski w warunkach, w których dystans społeczny i inne problemy zdrowotne środki działały, zalecenia dotyczące masek nie były wśród tych środków, a stosowanie masek przez społeczność było rzadkością. Jednak wyniki nie były jednoznaczne i nie można definitywnie wykluczyć zmniejszenia o 46% do 23% wzrostu zakażeń osób noszących maskę w takich warunkach. Należy podkreślić, że badanie to nie dotyczyło skutków stosowania masek jako kontroli źródła lub ochrony w miejscach, w których nie działają dystansowanie społeczne i inne środki zdrowia publicznego.

Ograniczenie uwalniania wirusa od osób zakażonych do środowiska może być mechanizmem ograniczającym przenoszenie wirusa w społecznościach, w których stosowanie masek jest powszechne lub wymagane, jak zauważono w badaniach obserwacyjnych. W związku z tym wyniki te nie dostarczają danych na temat skuteczności powszechnego noszenia masek w społeczności w ograniczaniu infekcji SARS-CoV-2. Dostarczają jednak dowodów na temat stopnia ochrony, jaki noszący maski mogą przewidzieć w środowisku, w którym inni nie noszą masek i gdzie obowiązują inne środki ochrony zdrowia publicznego, w tym dystans społeczny. Z ustaleń wynika również, że osoby nie powinny rezygnować z innych środków bezpieczeństwa związanych z COVID-19 niezależnie od stosowania masek. Oczekując na dodatkowe dane, które pozwolą uzyskać zalecenia dotyczące masek, społeczności muszą zrównoważyć powagę COVID-19,45 ).

Ten artykuł został opublikowany na Annals.org 18 listopada 2020 rok

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-6817

===========

Abstract

Background:

Observational evidence suggests that mask wearing mitigates transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). It is uncertain if this observed association arises through protection of uninfected wearers (protective effect), via reduced transmission from infected mask wearers (source control), or both.

Objective:

To assess whether recommending surgical mask use outside the home reduces wearers' risk for SARS-CoV-2 infection in a setting where masks were uncommon and not among recommended public health measures.

Design:

Randomized controlled trial (DANMASK-19 [Danish Study to Assess Face Masks for the Protection Against COVID-19 Infection]). (ClinicalTrials.gov: NCT04337541)

Setting:

Denmark, April and May 2020.

Participants:

Adults spending more than 3 hours per day outside the home without occupational mask use.

Intervention:

Encouragement to follow social distancing measures for coronavirus disease 2019, plus either no mask recommendation or a recommendation to wear a mask when outside the home among other persons together with a supply of 50 surgical masks and instructions for proper use.

Measurements:

The primary outcome was SARS-CoV-2 infection in the mask wearer at 1 month by antibody testing, polymerase chain reaction (PCR), or hospital diagnosis. The secondary outcome was PCR positivity for other respiratory viruses.

Results:

A total of 3030 participants were randomly assigned to the recommendation to wear masks, and 2994 were assigned to control; 4862 completed the study. Infection with SARS-CoV-2 occurred in 42 participants recommended masks (1.8%) and 53 control participants (2.1%). The between-group difference was −0.3 percentage point (95% CI, −1.2 to 0.4 percentage point; P = 0.38) (odds ratio, 0.82 [CI, 0.54 to 1.23]; P = 0.33). Multiple imputation accounting for loss to follow-up yielded similar results. Although the difference observed was not statistically significant, the 95% CIs are compatible with a 46% reduction to a 23% increase in infection.

Limitation:

Inconclusive results, missing data, variable adherence, patient-reported findings on home tests, no blinding, and no assessment of whether masks could decrease disease transmission from mask wearers to others.

Conclusion:

The recommendation to wear surgical masks to supplement other public health measures did not reduce the SARS-CoV-2 infection rate among wearers by more than 50% in a community with modest infection rates, some degree of social distancing, and uncommon general mask use. The data were compatible with lesser degrees of self-protection.

Primary Funding Source:

The Salling Foundations.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the cause of coronavirus disease 2019 (COVID-19), has infected more than 54 million persons (1, 2). Measures to impede transmission in health care and community settings are essential (3). The virus is transmitted person-to-person, primarily through the mouth, nose, or eyes via respiratory droplets, aerosols, or fomites (4, 5). It can survive on surfaces for up to 72 hours (6), and touching a contaminated surface followed by face touching is another possible route of transmission (7). Face masks are a plausible means to reduce transmission of respiratory viruses by minimizing the risk that respiratory droplets will reach wearers' nasal or oral mucosa. Face masks are also hypothesized to reduce face touching (8, 9), but frequent face and mask touching has been reported among health care personnel (10). Observational evidence supports the efficacy of face masks in health care settings (11, 12) and as source control in patients infected with SARS-CoV-2 or other coronaviruses (13).

An increasing number of localities recommend masks in community settings on the basis of this observational evidence, but recommendations vary and controversy exists (14). The World Health Organization (WHO) and the U.S. Centers for Disease Control and Prevention (15) strongly recommend that persons with symptoms or known infection wear masks to prevent transmission of SARS-CoV-2 to others (source control) (16). However, WHO acknowledges that we lack evidence that wearing a mask protects healthy persons from SARS-CoV-2 (prevention) (17). A systematic review of observational studies reported that mask use reduced risk for SARS, Middle East respiratory syndrome, and COVID-19 by 66% overall, 70% in health care workers, and 44% in the community (12). However, surgical and cloth masks were grouped in preventive studies, and none of the 3 included non–health care studies related directly to COVID-19. Another systematic review (18) and American College of Physicians recommendations (19) concluded that evidence on mask effectiveness for respiratory infection prevention is stronger in health care than community settings.

Observational evidence suggests that mask wearing mitigates SARS-CoV-2 transmission, but whether this observed association arises because masks protect uninfected wearers (protective effect) or because transmission is reduced from infected mask wearers (source control) is uncertain. Here, we report a randomized controlled trial (20) that assessed whether a recommendation to wear a surgical mask when outside the home among others reduced wearers' risk for SARS-CoV-2 infection in a setting where public health measures were in effect but community mask wearing was uncommon and not recommended.

Methods

Trial Design and Oversight

DANMASK-19 (Danish Study to Assess Face Masks for the Protection Against COVID-19 Infection) was an investigator-initiated, nationwide, unblinded, randomized controlled trial (ClinicalTrials.gov: NCT04337541). The trial protocol was registered with the Danish Data Protection Agency (P-2020-311) (Part 10 of the Supplement) and published (21). The researchers presented the protocol to the independent regional scientific ethics committee of the Capital Region of Denmark, which did not require ethics approval (H-20023709) in accordance with Danish legislation (Parts 11 and 12 of the Supplement). The trial was done in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki.

Participants and Study Period

During the study period (3 April to 2 June 2020), Danish authorities did not recommend use of masks in the community and mask use was uncommon (<5%) outside hospitals (22). Recommended public health measures included quarantining persons with SARS-CoV-2 infection, social distancing (including in shops and public transportation, which remained open), limiting the number of persons seen, frequent hand hygiene and cleaning, and limiting visitors to hospitals and nursing homes (23, 24). Cafés and restaurants were closed during the study until 18 May 2020.

Eligible persons were community-dwelling adults aged 18 years or older without current or prior symptoms or diagnosis of COVID-19 who reported being outside the home among others for at least 3 hours per day and who did not wear masks during their daily work. Recruitment involved media advertisements and contacting private companies and public organizations. Interested citizens had internet access to detailed study information and to research staff for questions (Part 3 of the Supplement). At baseline, participants completed a demographic survey and provided consent for researchers to access their national registry data (Parts 4 and 5 of the Supplement). Recruitment occurred from 3 through 24 April 2020. Half of participants were randomly assigned to a group on 12 April and half on 24 April.

Intervention

Participants were enrolled and data registered using Research Electronic Data Capture (REDCap) software (25). Eligible participants were randomly assigned 1:1 to the mask or control group using a computer algorithm and were stratified by the 5 regions of Denmark (Supplement Table 1). Participants were notified of allocation by e-mail, and study packages were sent by courier (Part 7 of the Supplement). Participants in the mask group were instructed to wear a mask when outside the home during the next month. They received 50 three-layer, disposable, surgical face masks with ear loops (TYPE II EN 14683 [Abena]; filtration rate, 98%; made in China). Participants in both groups received materials and instructions for antibody testing on receipt and at 1 month. They also received materials and instructions for collecting an oropharyngeal/nasal swab sample for polymerase chain reaction (PCR) testing at 1 month and whenever symptoms compatible with COVID-19 occurred during follow-up. If symptomatic, participants were strongly encouraged to seek medical care. They registered symptoms and results of the antibody test in the online REDCap system. Participants returned the test material by prepaid express courier.

Written instructions and instructional videos guided antibody testing, oropharyngeal/nasal swabbing, and proper use of masks (Part 8 of the Supplement), and a help line was available to participants. In accordance with WHO recommendations for health care settings at that time, participants were instructed to change the mask if outside the home for more than 8 hours. At baseline and in weekly follow-up e-mails, participants in both groups were encouraged to follow current COVID-19 recommendations from the Danish authorities.

Antibody and Viral PCR Testing

Participants tested for SARS-CoV-2 IgM and IgG antibodies in whole blood using a point-of-care test (Lateral Flow test [Zhuhai Livzon Diagnostics]) according to the manufacturer's recommendations and as previously described (26). After puncturing a fingertip with a lancet, they withdrew blood into a capillary tube and placed 1 drop of blood followed by 2 drops of saline in the test chamber in each of the 2 test plates (IgM and IgG). Participants reported IgM and IgG results separately as “1 line present” (negative), “2 lines present” (positive), or “I am not sure, or I could not perform the test” (treated as a negative result). Participants were categorized as seropositive if they had developed IgM, IgG, or both. The manufacturer reported that sensitivity was 90.2% and specificity 99.2%. A previously reported internal validation using 651 samples from blood donors before November 2019 and 155 patients with PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection estimated a sensitivity of 82.5% (95% CI, 75.3% to 88.4%) and specificity of 99.5% (CI, 98.7% to 99.9%) (26). We (27) and others (28) have reported that oropharyngeal/nasal swab sampling for SARS-CoV-2 by participants, as opposed to health care workers, is clinically useful. Descriptions of RNA extraction, primer and probe used, reverse transcription, preamplification, and microfluidic quantitative PCR are detailed in Part 6 of the Supplement.

Data Collection

Participants received 4 follow-up surveys (Parts 4 and 5 of the Supplement) by e-mail to collect information on antibody test results, adherence to recommendations on time spent outside the home among others, development of symptoms, COVID-19 diagnosis based on PCR testing done in public hospitals, and known COVID-19 exposures.

Outcomes

The primary outcome was SARS-CoV-2 infection, defined as a positive result on an oropharyngeal/nasal swab test for SARS-CoV-2, development of a positive SARS-CoV-2 antibody test result (IgM or IgG) during the study period, or a hospital-based diagnosis of SARS-CoV-2 infection or COVID-19. Secondary end points included PCR evidence of infection with other respiratory viruses (Supplement Table 2).

Sample Size Calculations

The sample size was determined to provide adequate power for assessment of the combined composite primary outcome in the intention-to-treat analysis. Authorities estimated an incidence of SARS-CoV-2 infection of at least 2% during the study period. Assuming that wearing a face mask halves risk for infection, we estimated that a sample of 4636 participants would provide the trial with 80% power at a significance level of 5% (2-sided α level). Anticipating 20% loss to follow-up in this community-based study, we aimed to assign at least 6000 participants.

Statistical Analysis

Participants with a positive result on an antibody test at baseline were excluded from the analyses. We calculated CIs of proportions assuming binomial distribution (Clopper–Pearson).

The primary composite outcome (intention-to-treat) was compared between groups using the χ² test. Odds ratios and confidence limits were calculated using logistic regression. We did a per protocol analysis that included only participants reporting complete or predominant use of face masks as instructed. A conservative sensitivity analysis assumed that participants with a positive result on an antibody test at the end of the study who had not provided antibody test results at study entrance had had a positive result at entrance. To further examine the uncertainty of loss to follow-up, we did (post hoc) 200 imputations using the R package smcfcs, version 1.4.1 (29), to impute missing values of outcome. We included sex, age, type of work, time out of home, and outcome in this calculation.

Prespecified subgroups were compared by logistic regression analysis. In a post hoc analysis, we explored whether there was a subgroup defined by a constellation of participant characteristics for which a recommendation to wear masks seemed to be effective. We included sex, age, type of work, time out of home, and outcome in this calculation.

Two-sided P values less than 0.05 were considered statistically significant. Analyses were done using R, version 3.6.1 (R Foundation).

Role of the Funding Source

An unrestricted grant from the Salling Foundations supported the study, and the BESTSELLER Foundation donated the Livzon tests. The funders did not influence study design, conduct, or reporting.

Results

Participants

A total of 17 258 Danish citizens responded to recruitment, and 6024 completed the baseline survey and fulfilled eligibility criteria. The first participants (group 1; n = 2995) were randomly assigned on 12 April 2020 and were followed from 14 to 16 April through 15 May 2020. Remaining participants (group 2; n = 3029) were randomly assigned on 24 April 2020 and were followed from 2 to 4 May through 2 June 2020. A total of 3030 participants were randomly assigned to the recommendation to wear face masks, and 2994 were assigned not to wear face masks (Figure); 4862 participants (80.7%) completed the study. Table 1 shows baseline characteristics, which were well balanced between groups. Participants reported having spent a median of 4.5 hours per day outside the home.

Figure. Study flow diagram.

Inclusion and exclusion criteria are described in the Methods section, and criteria for completion of the study are given in the Supplement. SARS-CoV-2 = severe acute respiratory syndrome coronavirus 2.

Table 1. Characteristics of Participants Completing the Study

 

Adherence

Based on the lowest adherence reported in the mask group during follow-up, 46% of participants wore the mask as recommended, 47% predominantly as recommended, and 7% not as recommended.

Primary Outcome

The primary outcome occurred in 42 participants (1.8%) in the mask group and 53 (2.1%) in the control group. In an intention-to-treat analysis, the between-group difference was −0.3 percentage point (CI, −1.2 to 0.4 percentage point; P = 0.38) (odds ratio [OR], 0.82 [CI, 0.54 to 1.23]; P = 0.33) in favor of the mask group (Supplement Figure 1). When this analysis was repeated with multiple imputation for missing data due to loss to follow-up, it yielded similar results (OR, 0.81 [CI, 0.53 to 1.23]; P = 0.32). Table 2 provides data on the components of the primary end point, which were similar between groups.

Table 2. Distribution of the Components of the Composite Primary Outcome

In a per protocol analysis that excluded participants in the mask group who reported nonadherence (7%), SARS-CoV-2 infection occurred in 40 participants (1.8%) in the mask group and 53 (2.1%) in the control group (between-group difference, −0.4 percentage point [CI, −1.2 to 0.5 percentage point]; P = 0.40) (OR, 0.84 [CI, 0.55 to 1.26]; P = 0.40). Supplement Figure 2 provides results of the prespecified subgroup analyses of the primary composite end point. No statistically significant interactions were identified.

In the preplanned sensitivity analysis, those who had a positive result on an antibody test at 1 month but had not provided antibody results at baseline were considered to have had positive results at baseline (n = 18)—that is, they were excluded from the analysis. In this analysis, the primary outcome occurred in 33 participants (1.4%) in the face mask group and 44 (1.8%) in the control group (between-group difference, −0.4 percentage point [CI, −1.1 to 0.4 percentage point]; P = 0.22) (OR, 0.77 [CI, 0.49 to 1.22]; P = 0.26).

Three post hoc (not preplanned) analyses were done. In the first, which included only participants reporting wearing face masks “exactly as instructed,” infection (the primary outcome) occurred in 22 participants (2.0%) in the face mask group and 53 (2.1%) in the control group (between-group difference, −0.2 percentage point [CI, −1.3 to 0.9 percentage point]; P = 0.82) (OR, 0.93 [CI, 0.56 to 1.54]; P = 0.78). The second post hoc analysis excluded participants who did not provide antibody test results at baseline; infection occurred in 33 participants (1.7%) in the face mask group and 44 (2.1%) in the control group (between-group difference, −0.4 percentage point [CI, −1.4 to 0.4 percentage point]; P = 0.33) (OR, 0.80 [CI, 0.51 to 1.27]; P = 0.35). In the third post hoc analysis, which investigated constellations of patient characteristics, we did not find a subgroup where face masks were effective at conventional levels of statistical significance (data not shown).

A total of 52 participants in the mask group and 39 control participants reported COVID-19 in their household. Of these, 2 participants in the face mask group and 1 in the control group developed SARS-CoV-2 infection, suggesting that the source of most observed infections was outside the home. Reported symptoms did not differ between groups during the study period (Supplement Table 3).

Secondary Outcomes

In the mask group, 9 participants (0.5%) were positive for 1 or more of the 11 respiratory viruses other than SARS-CoV-2, compared with 11 participants (0.6%) in the control group (between-group difference, −0.1 percentage point [CI, −0.6 to 0.4 percentage point]; P = 0.87) (OR, 0.84 [CI, 0.35 to 2.04]; P = 0.71). Positivity for any virus, including SARS-CoV-2, occurred in 9 mask participants (0.5%) versus 16 control participants (0.8%) (between-group difference, −0.3 percentage point [CI, −0.9 to 0.2 percentage point]; P = 0.26) (OR, 0.58 [CI, 0.25 to 1.31]; P = 0.19).

Discussion

In this community-based, randomized controlled trial conducted in a setting where mask wearing was uncommon and was not among other recommended public health measures related to COVID-19, a recommendation to wear a surgical mask when outside the home among others did not reduce, at conventional levels of statistical significance, incident SARS-CoV-2 infection compared with no mask recommendation. We designed the study to detect a reduction in infection rate from 2% to 1%. Although no statistically significant difference in SARS-CoV-2 incidence was observed, the 95% CIs are compatible with a possible 46% reduction to 23% increase in infection among mask wearers. These findings do offer evidence about the degree of protection mask wearers can anticipate in a setting where others are not wearing masks and where other public health measures, including social distancing, are in effect. The findings, however, should not be used to conclude that a recommendation for everyone to wear masks in the community would not be effective in reducing SARS-CoV-2 infections, because the trial did not test the role of masks in source control of SARS-CoV-2 infection. During the study period, authorities did not recommend face mask use outside hospital settings and mask use was rare in community settings (22). This means that study participants' exposure was overwhelmingly to persons not wearing masks.

The observed infection rate was similar to that reported in other large Danish studies during the study period (26, 30). Of note, the observed incidence of SARS-CoV-2 infection was higher than we had estimated when planning a sample size that would ensure more than 80% power to detect a 50% decrease in infection. The intervention lasted only 1 month and was carried out during a period when Danish authorities recommended quarantine of diagnosed patients, physical distancing, and hand hygiene as general protective means against SARS-CoV-2 transmission (23). Cafés and restaurants were closed through 18 May, but follow-up of the second randomized group continued through 2 June.

The first randomized group was followed while the Danish society was under lockdown. Reopening occurred (18 May 2020) during follow-up of the second group of participants, but it was not reflected in the outcome because infection rates were similar between groups (Supplement Figure 2). The relative infection rate between mask wearers and those not wearing masks would most likely be affected by changes in applied protective means or in the virulence of SARS-CoV-2, whereas the rate difference between the 2 groups would probably not be affected solely by a higher—or lower—number of infected citizens.

Although we saw no statistically significant difference in presence of other respiratory viruses, the study was not sufficiently powered to draw definite conclusions about the protective effect of masks for other viral infections. Likewise, the study had limited power for any of the subgroup analyses.

The primary outcome was mainly defined by antibodies against SARS-CoV-2. This definition was chosen because the viral load of infected patients may be only transiently detectable (31, 32) and because approximately half of persons infected with SARS-CoV-2 are asymptomatic (33, 26). Masks have been hypothesized to reduce inoculum size (34) and could increase the likelihood that infected mask users are asymptomatic, but this hypothesis has been challenged (35). For these reasons, we did not rely solely on identification of SARS-CoV-2 in oropharyngeal/nasal swab samples. As mentioned in the Methods section, an internal validation study estimated that the point-of-care test has 82.5% sensitivity and 99.5% specificity (26).

The observed rate of incident SARS-CoV-2 infection was similar to what was estimated during trial design. These rates were based on thorough screening of all participants using antibody measurements combined with PCR, whereas the observed official infection rates relied solely on PCR test–based estimates during the period. In addition, authorities tested only a small subset of primarily symptomatic citizens of the entire population, yielding low incidence rates. On this basis, the infection rates we report here are not comparable with the official SARS-CoV-2 infection rates in the Danish population. The eligibility requirement of at least 3 hours of exposure to other persons outside the home would add to this difference. Between 6 April and 9 May 2020, we found a similar seroprevalence of SARS-CoV-2 of 1.9% (CI, 0.8% to 2.3%) in Danish blood donors using the Livzon point-of-care test and assessed by laboratory technicians (36). Testing at the end of follow-up, however, may not have captured any infections contracted during the last part of the study period, but this would have been true in both the mask and control groups and was not expected to influence the overall findings.

The face masks provided to participants were high-quality surgical masks with a filtration rate of 98% (37). A published meta-analysis found no statistically significant difference in preventing influenza in health care workers between respirators (N95 [American standard] or FFP2 [European standard]) and surgical face masks (38). Adherence to mask use may be higher than observed in this study in settings where mask use is common. Some mask group participants (14%) reported adverse reactions from other citizens (Supplement Table 4). Although adherence may influence the protective effect of masks, sensitivity analyses had similar results across reported adherence.

How SARS-CoV-2 is transmitted—via respiratory droplets, aerosols, or (to a lesser extent) fomites—is not firmly established. Droplets are larger and rapidly fall to the ground, whereas aerosols are smaller (≤5 μm) and may evaporate and remain in the air for hours (39). Transmission of SARS-CoV-2 may take place through multiple routes. It has been argued that for the primary route of SARS-CoV-2 spread—that is, via droplets—face masks would be considered effective, whereas masks would not be effective against spread via aerosols, which might penetrate or circumnavigate a face mask (37, 39). Thus, spread of SARS-CoV-2 via aerosols would at least partially explain the present findings. Lack of eye protection may also have been of importance, and use of face shields also covering the eyes (rather than face masks only) has been advocated to halt the conjunctival route of transmission (40, 41). We observed no statistically significant interaction between wearers and nonwearers of eyeglasses (Supplement Figure 2). Recent reports indicate that transmission of SARS-CoV-2 via fomites is unusual (42), but masks may alter behavior and potentially affect fomite transmission.

The present findings are compatible with the findings of a review of randomized controlled trials of the efficacy of face masks for prevention (as personal protective equipment) against influenza virus (18). A recent meta-analysis that suggested a protective effect of face masks in the non–health care setting was based on 3 observational studies that included a total of 725 participants and focused on transmission of SARS-CoV-1 rather than SARS-CoV-2 (12). Of 725 participants, 138 (19%) were infected, so the transmission rate seems to be higher than for SARS-CoV-2. Further, these studies focused on prevention of infection in healthy mask wearers from patients with a known, diagnosed infection rather than prevention of transmission from persons in their surroundings in general. In addition, identified comparators (control participants) not wearing masks may also have missed other protective means. Recent observational studies that indicate a protective association between mandated mask use in the community and SARS-CoV-2 transmission are limited by study design and simultaneous introduction of other public health interventions (14, 43).

Several challenges regarding wearing disposable face masks in the community exist. These include practical aspects, such as potential incorrect wearing, reduced adherence, reduced durability of the mask depending on type of mask and occupation, and weather. Such circumstances may necessitate the use of multiple face masks during the day. In our study, participants used a mean of 1.7 masks per weekday and 1.3 per weekend day (Supplement Table 4). Wearing a face mask may be physically unpleasant, and psychological barriers and other side effects have been described (44). “Face mask policing” between citizens might reinforce use of masks but may be challenging. In addition, the wearer of a face mask may change to a less cautious behavior because of a false sense of security, as pointed out by WHO (17); accordingly, our face mask group seemed less worried (Supplement Table 4), which may explain their increased willingness to wear face masks in the future (Supplement Table 5). These challenges, including costs and availability, may reduce the efficacy of face masks to prevent SARS-CoV-2 infection.

The potential benefits of a community-wide recommendation to wear masks include combined prevention and source control for symptomatic and asymptomatic persons, improved attention, and reduced potential stigmatization of persons wearing masks to prevent infection of others (17). Although masks may also have served as source control in SARS-CoV-2–infected participants, the study was not designed to determine the effectiveness of source control.

The most important limitation is that the findings are inconclusive, with CIs compatible with a 46% decrease to a 23% increase in infection. Other limitations include the following. Participants may have been more cautious and focused on hygiene than the general population; however, the observed infection rate was similar to findings of other studies in Denmark (26, 30). Loss to follow-up was 19%, but results of multiple imputation accounting for missing data were similar to the main results. In addition, we relied on patient-reported findings on home antibody tests, and blinding to the intervention was not possible. Finally, a randomized controlled trial provides high-level evidence for treatment effects but can be prone to reduced external validity.

Our results suggest that the recommendation to wear a surgical mask when outside the home among others did not reduce, at conventional levels of statistical significance, the incidence of SARS-CoV-2 infection in mask wearers in a setting where social distancing and other public health measures were in effect, mask recommendations were not among those measures, and community use of masks was uncommon. Yet, the findings were inconclusive and cannot definitively exclude a 46% reduction to a 23% increase in infection of mask wearers in such a setting. It is important to emphasize that this trial did not address the effects of masks as source control or as protection in settings where social distancing and other public health measures are not in effect.

Reduction in release of virus from infected persons into the environment may be the mechanism for mitigation of transmission in communities where mask use is common or mandated, as noted in observational studies. Thus, these findings do not provide data on the effectiveness of widespread mask wearing in the community in reducing SARS-CoV-2 infections. They do, however, offer evidence about the degree of protection mask wearers can anticipate in a setting where others are not wearing masks and where other public health measures, including social distancing, are in effect. The findings also suggest that persons should not abandon other COVID-19 safety measures regardless of the use of masks. While we await additional data to inform mask recommendations, communities must balance the seriousness of COVID-19, uncertainty about the degree of source control and protective effect, and the absence of data suggesting serious adverse effects of masks (45).

This article was published at Annals.org on 18 November 2020