Honey and Nigella sativa przeciwko COVID-19 w Pakistanie: wieloośrodkowe randomizowane badanie kliniczne

TŁO

Pandemia choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19) zainfekowała ponad czterdzieści milionów ludzi i spowodowała ponad milion zgonów na całym świecie. Wobec braku skutecznej szczepionki profilaktycznej istnieje pilna potrzeba znalezienia skutecznych metod leczenia pacjentów z COVID-19. Idealne leczenie powinno przynajmniej przyspieszać powrót do zdrowia objawów, zmniejszać przenoszenie wirusa w środowisku z wcześniejszym usunięciem wirusa u zakażonych pacjentów i zmniejszać śmiertelność. W tym kontekście pewną skuteczność wykazały terapie obejmujące hydroksychlorochinę/azytromycynę, lopinawir-rytonawir, remdesiwir, deksametazon, osocze rekonwalescencyjne i terapie przeciwciałami. ^1 - 4Jednak wciąż jest wiele do zrobienia, zanim będziemy mieli skuteczny schemat leczenia COVID-19. W tym celu przeprowadziliśmy badanie kliniczne, w którym zbadaliśmy potencjalną skuteczność połączenia miodu i Nigella sativa (HNS) w leczeniu pacjentów z COVID-19.

Oba składniki HNS mają działanie przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwzapalne i immunomodulujące o udowodnionym profilu bezpieczeństwa. ^5 - 8 Korzystny wpływ miodu na różne wirusy, w tym wirus różyczki, wirus opryszczki pospolitej, wirus zapalenia wątroby i wirus ospy wietrznej i półpaśca opisano wcześniej. ⁶ Co więcej, badania dokowania molekularnego in silico wykazały, że sześć związków flawonoidowych z miodu może hamować replikację ciężkiego zespołu ostrej niewydolności oddechowej koronawirusa 2 (SARS-CoV-2), wiążąc się z wirusową proteazą cysteinową podobną do 3-chymotrypsyny. ⁹ Miód ma również silne działanie przeciwbakteryjne przeciwko klinicznie ważnym bakteriom Gram-dodatnim (opornym na metycylinę staphylococcus aureus metycylinę) oraz bakterie Gram-ujemne ( Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp i Klebsiella ). Dodatkowo miód wykazał synergizm z innymi antybiotykami, takimi jak oksacylina, tetracyklina, imipenem i meropenem. ⁶ Stosowanie miodu nie tylko poprawia proliferację limfocytów T i B, ale także ich aktywność fagocytarną. Dodatkowo hamuje ekspresję ważnych cytokin prozapalnych, takich jak interleukina (IL) 1 beta i IL-6. Aktywność przeciwwirusowa, w której pośredniczą limfocyty, okazała się mało skuteczna wobec COVID-19, zwłaszcza biorąc pod uwagę nadmierne uwalnianie mediatorów prozapalnych pomimo limfocytopenii. Dlatego postuluje się, że miód odgrywa kluczową rolę w walce z COVID-19. ¹⁰Jego stosowanie okazało się być bardziej korzystne w infekcjach górnych dróg oddechowych niż zwykła opieka, zwłaszcza w kontekście częstotliwości i nasilenia kaszlu. ¹¹

Nigella sativa (NS), szeroko stosowana roślina lecznicza z rodziny Ranunculaceae, powszechnie znana jako czarnuszka /Kalonji, wykazuje działanie przeciwwirusowe przeciwko różnym wirusom, takim jak ludzki wirus niedoboru odporności i wirus zapalenia wątroby typu C. ¹² Wykazano również, że zmniejsza replikację SARS-CoV in vitro w hodowlach komórkowych. ¹³Badania dokowania molekularnego wykazały, że niektóre jego składniki, takie jak nigeledina, α-hederyna i tymochinon, wykazują wysokie powinowactwo do kilku enzymów i białek SARS-CoV-2. W rzeczywistości wykazują one lepszy wynik kompleksu energetycznego niż chlorochina, hydroksychlorochina i favipiravir – leki, które wykazały pewną aktywność przeciw SARS-CoV-2. NS wykazał właściwości przeciwbakteryjne przeciwko wielu bakteriom, w tym wrażliwym i opornym na leki S. aureus, P. aeruginosa, Helicobacter pylori i Escherichia coli. Ponadto NS wykazał synergizm ze streptomycyną i gentamycyną. Demoduluje również wydzielanie szeregu mediatorów prozapalnych i poprawia stosunek limfocytów T pomocniczych (T4) i T8 supresorowych (T8) przy zwiększonej aktywności komórek NK. Wykazuje również potencjalne radykalne wymiatanie. ^14 , 15

Ponieważ miód i Nigella sativa wykazują nakładające się profile farmakologiczne, uznaliśmy, że połączenie może być bardziej skuteczne w łagodzeniu nasilenia choroby, kontrolowaniu replikacji wirusa i leczeniu pacjentów z COVID-19. Kombinację z powodzeniem stosowano w różnych stanach chorobowych. ^{16 - 18 W} tym miejscu donosimy, że leczenie HNS skutkuje wcześniejszą rekonwalescencją i usunięciem wirusa u pacjentów z COVID-19.

METODOLOGIA

PROCEDURA

Grupa HNS otrzymywała miód (1 g) plus kapsułkowany Nigella sativanasiona (80 mg) na kg masy ciała doustnie w 2-3 podzielonych dawkach dziennie przez okres do 13 dni, podczas gdy grupa kontrolna otrzymywała placebo (puste kapsułki). Oba produkty uzyskały certyfikat czystości wydany przez wydział botaniki Government College University w Lahore w Pakistanie. Ponadto każdy pacjent w badaniu otrzymał standardową terapię (SCT) zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego oraz wytycznymi postępowania klinicznego dla COVID-19 ustanowionymi przez Ministerstwo Narodowej Służby Zdrowia Pakistanu. SCT składało się głównie z leków przeciwgorączkowych, antybiotyków, antykoagulantów, steroidów, dodatkowego tlenu i wentylacji mechanicznej. Uczestnicy badania byli oceniani pod kątem objawów klinicznych codziennie przez badacza na miejscu przez 13 dni. W trakcie badania, gdy pacjent wyzdrowiał i pozostawał bezobjawowy przez 48 godzin,Rysunek 1). Jeśli wynik testu był ujemny, uznawano, że wyleczył się z infekcji i leczenie zostało przerwane. W przypadku pozytywnego wyniku testu, trzeci test PCR przeprowadzono w dniu 14 bez dalszej obserwacji. Dla każdego pacjenta w dniu 0, 4, 6, 8, 10 i 12 odnotowywano ocenę kliniczną (CGS) dla każdego pacjenta. Opierała się ona na siedmiopunktowej skali porządkowej: stopień 1 (nie hospitalizowano, brak objawów zakażenia i wznowienie normalna aktywność), stopień 2 (nie hospitalizowany, ale niezdolny do wznowienia normalnej aktywności), stopień 3 (hospitalizowany, niewymagający dodatkowego tlenu), stopień 4 (hospitalizowany, wymagający dodatkowego tlenu), stopień 5 (hospitalizowany, wymagający tlenu o dużym przepływie przez nos terapia i/lub nieinwazyjna wentylacja mechaniczna), stopień 6 (hospitacja, wymagająca ECMO i/lub inwazyjnej wentylacji mechanicznej) i stopień 7 (zgon).² Nasilenie objawów sklasyfikowano jako łagodną chorobę, w tym pacjentów z łagodnymi objawami COVID-19, ale bez radiologicznych dowodów zapalenia płuc. Choroba umiarkowana obejmowała pacjentów z niedotlenieniem (saturacja tlenem <94%, ale >90%) lub RTG klatki piersiowej z naciekami obejmującymi <50% pól płucnych lub gorączką, kaszlem, produkcją plwociny i innymi objawami ze strony układu oddechowego. Ciężką chorobę zdefiniowano jako obecność SaO ₂ /SpO ₂ poniżej 90% w powietrzu w pomieszczeniu lub PaO ₂ do FiO ₂współczynnik 300 lub niższy lub dowody radiologiczne wykazujące ponad 50% zajęcie płuc. Zmierzono temperaturę ciała, a gorączkę oceniono jako brak gorączki (98-99 °F), łagodną (>99-<100 °F), umiarkowaną (100-101,9 °F) i ciężką (≤102°F). Kaszel został sklasyfikowany jako łagodny (sporadyczny, ale przejściowy kaszel), umiarkowany (częsty, ale nieznacznie wpływający na czynności dzienne) i ciężki (częsty kaszel, ale znacząco wpływający na czynności dzienne). Skrócenie oddechu zostało sklasyfikowane jako Stopień 1 (bez zadyszka, z wyjątkiem forsownych ćwiczeń), stopień 2 (krótki oddech podczas spieszenia się na poziomie lub wchodzenie na niewielkie wzgórze), stopień 3 (chodzi wolniej niż większość ludzi na tym poziomie, zatrzymuje się po około mili lub zatrzymuje się po 15 minutach marszu we własnym tempie), stopień 4 (ubrania na oddech po przejściu około 100 jardów lub kilku minut po płaskim terenie) i stopień 5 (zbyt zadyszany, by wyjść z domu lub zadyszany podczas rozbierania się). Bóle mięśni i „jak bardzo czujesz się chory” były subiektywnymi odczuciami ocenianymi na 10-punktowej tabeli i klasyfikowanymi jako łagodne, umiarkowane i ciężkie. Poziomy białka C-reaktywnego w surowicy (CRP) mierzono za pomocą zestawu ELISA (Invitrogen, USA). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa, w tym zdarzenia niepożądane, zostały skategoryzowane zgodnie z National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0. Badania laboratoryjne były oceniane jako część protokołu zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego. Komitet sterujący badaniami monitorował bezpieczeństwo badań. W przypadku pacjentów, którzy zostali wypisani przed 13 dniem lub zostali poddani kwarantannie domowej, obserwację przeprowadzono za pomocą telemedycyny.

• Pobierz rysunek
• Otwórz w nowej karcie

Rysunek 1:Wykres przepływu badania.

Zespół A: Odpowiedzialny za rekrutację i testy SARS-CoV-2 RT-PCR; Zespół B: Codziennie oceniał stopień gorączki, kaszel, bóle mięśniowe, duszność, terapię tlenową, „jak bardzo się czujesz” i oceniaj stan emocjonalny; Zespół C: Zgłoszona skala oceny klinicznej (CGS) na siedmiopunktowej skali porządkowej oceny jako 0, 4, 6, 8, 10 i 12 dni; Zespół D przeprowadził kontrolne oznaczenia PCR i CRP.

 

WYNIKI

Dwa tysiące pięćset dwudziestu trzech pacjentów z podejrzeniem COVID-19 zostało poddanych badaniom przesiewowym od 30 kwietnia do 29 lipca 2020 r., W których 1046 pacjentów uzyskało pozytywny wynik testu na obecność kwasu nukleinowego SARS-CoV-2. Spośród tych uczestników 313 spełniło kryteria włączenia ( Rysunek 1 ). Spektrum ich objawów klinicznych podzielono na dwie grupy: umiarkowaną i ciężką. Obie grupy liczyły odpowiednio 210 i 103 pacjentów. Pacjenci z każdej z dwóch grup zostali losowo przypisani do grupy leczonej i kontrolnej. Liczba pacjentów z umiarkowaną kontrolą, umiarkowanym HNS, ciężką kontrolą i ciężkim HNS wynosiła odpowiednio 103, 107, 53 i 50. Wyjściowe dane demograficzne z parametrami klinicznymi i laboratoryjnymi przedstawiono na: Tabeli 1. Paracetamol i azytromycyna były dwoma najczęściej przepisywanymi lekami w ramach SCT. Dwóch pacjentów zdecydowało się na kwarantannę domową pomimo konieczności terapii tlenowej.

WYNIKI PIERWOTNE

Podstawowe wyniki przedstawiono w Tabeli 2 . Złagodzenie objawów COVID-19 u pacjentów w grupach HNS wystąpiło wcześniej niż w grupach kontrolnych: 4 w porównaniu z 7 dniami u pacjentów o umiarkowanym nasileniu (HR: 6,11; 95% CI: 4,23-8,84; P<0,0001) i 6 w porównaniu z 13 pacjenci z ciężką chorobą (HR: 4,04; 95% CI: 2,46-6,64; P<0,0001). Klirens wirusa (brak wyniku w teście SARS-CoV-2 RT-PCR) wystąpił 4 dni wcześniej w grupie z HNS zarówno w przypadku umiarkowanych (HR: 5,53; 95% CI: 3,76-8,14; P<0,0001) i ciężkich (HR : 4,32; 95% CI: 2,62-7,13; P<0,0001). Krzywe Kaplana-Meiera dla tych zmiennych pokazano na: rysunku 2. U pacjentów o umiarkowanym nasileniu w grupie z HNS wznowiono wcześniej, podczas gdy grupa kontrolna nie była w stanie wznowić codziennych czynności życiowych, o czym świadczy niższa mediana CGS w dniu 6 (iloraz szans: 0,07; 95% CI: 0,03-0,13; P<0,0001). Tymczasem w ciężkich grupach przypadki HNS zostały wypisane ze szpitala, podczas gdy przypadki kontrolne nadal hospitalizowano z dodatkowym tlenem zgodnie z medianą CGS w dniu 6 (iloraz szans: 0,03; 95% CI: 0,01-0,09; P<0,0001) .

• Zobacz wbudowane
• Wyświetl wyskakujące okienko

Tabela 2.Wynik pierwotny i wtórny (populacja z zamiarem leczenia) *

 

• Pobierz rysunek
• Otwórz w nowej karcie

Rysunek 2.Zmiany kinetyczne w wynikach.

A. Średnia saturacja tlenem spO2 w czasie w ciężkich przypadkach; krzywe prawdopodobieństwa Kaplana-Meiera dla czasu potrzebnego (w dniach) do złagodzenia objawów w przypadkach umiarkowanych (B) i ciężkich (C); Krzywe prawdopodobieństwa Kaplana-Meiera dla czasu potrzebnego (w dniach) do klirensu z fiolki w umiarkowanych (D) i ciężkich przypadkach (E).ns = nieistotne, *= P<0,05, **=P<0,001, ***= P<0,0001.

 

WYNIKI WTÓRNE

Wystąpiły istotne różnice we wszystkich drugorzędowych punktach końcowych między grupą leczoną i kontrolną (patrz Tabela 2dla wyników drugorzędnych). U pacjentów z umiarkowanym COVID-19 stopień gorączki (mediana) wynosił 100-101,9°F (umiarkowany) w grupie kontrolnej, podczas gdy uczestnicy ramienia HNS byli bezgorączkowi w dniu 4 (OR: 0,05; 95% CI: 0,03-0,1; P <0,0001). Istotną redukcję stopnia gorączki obserwowano w ciężkich przypadkach w 4. dobie (OR: 0,21; 95% CI: 0,09-0,46; P=0,0001). Poziomy CRP zmniejszyły się istotnie w dniu 6 w obu grupach z HNS w porównaniu z ich odpowiednimi grupami kontrolnymi (umiarkowane 6,15 ± 2,45 w porównaniu z 9,44 ± 4,94 mg/l, p <0,0001 i ciężkie przypadki 15,83 ± 7,17 w porównaniu z 23,32 ± 8,73 mg/l, p < 0,0001). W 8. dobie, zgodnie z medianą stopnia nasilenia objawów, 98,13% pacjentów było bezobjawowych w umiarkowanych przypadkach HNS w porównaniu do 56,31% w grupie kontrolnej (OR: 0,009; 95% CI: 0,001-0,08; P<0,0001). Podobnie w ciężkich przypadkach u większej liczby pacjentów w grupie HNS w ciężkich przypadkach występowały objawy bezobjawowe, podczas gdy większa liczba miała objawy umiarkowane (mediana) w ramieniu kontrolnym (OR: 0,1; 95% CI: 0,04-0,24). Do dnia 10. 96,26% przypadków umiarkowanych pacjentów w pełni wznowiło normalną aktywność z HNS w porównaniu z 68,93% w grupie kontrolnej (OR: 0,07; 95% CI: 0,02-0,21). W grupie ciężkiej mediana CGS w dniu 10. wykazała, że ​​większość przypadków z grupy HNS powróciła do normalnej aktywności, podczas gdy pacjenci kontrolni nadal byli hospitalizowani i wymagali tlenoterapii (OR:0,05; 95% CI: 0,02-0,15). Rozkład pacjentów w kategoriach w skali porządkowej w czasie przedstawiono na: 26% pacjentów z umiarkowanymi przypadkami w pełni wznowiło normalną aktywność z HNS w porównaniu z 68,93% w grupie kontrolnej (OR: 0,07; 95% CI: 0,02-0,21). W grupie ciężkiej mediana CGS w dniu 10. wykazała, że ​​większość przypadków z grupy HNS powróciła do normalnej aktywności, podczas gdy pacjenci kontrolni nadal byli hospitalizowani i wymagali tlenoterapii (OR:0,05; 95% CI: 0,02-0,15). Rozkład pacjentów w kategoriach w skali porządkowej w czasie przedstawiono na: 26% pacjentów z umiarkowanymi przypadkami w pełni wznowiło normalną aktywność z HNS w porównaniu z 68,93% w grupie kontrolnej (OR: 0,07; 95% CI: 0,02-0,21). W grupie ciężkiej mediana CGS w dniu 10. wykazała, że ​​większość przypadków z grupy HNS powróciła do normalnej aktywności, podczas gdy pacjenci kontrolni nadal byli hospitalizowani i wymagali tlenoterapii (OR:0,05; 95% CI: 0,02-0,15). Rozkład pacjentów w kategoriach w skali porządkowej w czasie przedstawiono na:Rysunek 3 . Śmiertelność trzydziestodniowa wyniosła 18,87% w grupie kontrolnej i 4% z terapią HNS (OR: 0,18 95% CI: 0,02-0,92).

• Pobierz rysunek
• Otwórz w nowej karcie

Rysunek 3.Kinetyka stopniowania stanu klinicznego w skali porządkowej u pacjentów z COVID-19.

Rysunek przedstawia zmiany kinetyczne w ocenie stopnia klinicznego (w 7-punktowej skali porządkowej) u pacjenta z COVID-19 otrzymującego leczenie (HNS) lub placebo (kontrola). Uwaga zwiększa liczbę pacjentów w skali 1 w grupie HNS zarówno w przypadkach umiarkowanych, jak i ciężkich.

 

DYSKUSJA

Badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym badającym skuteczność terapeutyczną HNS przeciwko COVID-19. Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, ta próba jest pierwszym tego rodzaju, w którym badano kombinację dwóch naturalnych substancji. Obecne badanie wykazało lepszą skuteczność HNS w przypadku COVID-19 w większości badanych wyników. W grupach kontrolnych około połowa pacjentów wymagała 2-krotnie dłuższego czasu, aby stać się bezobjawowymi w porównaniu z grupami z HNS. Podobnie u >50% uczestników klirens wirusa nastąpił 4-5 dni wcześniej w grupach z HNS, co testowano metodą PCR. Średnie wysycenie tlenem powyżej 90%, w ciężkich przypadkach, osiągnięto 6 dni wcześniej przy leczeniu HNS ( ryc. 2). W grupie umiarkowanych przypadków do 4 dnia ponad połowa uczestników (grupa HNS) stała się bezgorączkowa, podczas gdy pacjenci z grupy kontrolnej utrzymywali się z umiarkowaną gorączką. Ponadto wśród ciężkich przypadków 22% (w porównaniu z 3,77%) pacjentów dotykało temperatury wyjściowej. Do 6 dnia, wśród umiarkowanych przypadków, większość pacjentów powróciła do normalnych codziennych czynności w grupie z HNS w porównaniu z ograniczoną aktywnością w grupie kontrolnej. Tymczasem wśród ciężkich przypadków większość pacjentów została wypisana do domu w grupach HNS, podczas gdy uczestnicy grupy kontrolnej nadal byli hospitalizowani, wymagając tlenoterapii. W 8. dniu, wśród przypadków umiarkowanych i ciężkich, odpowiednio 98,13% (w porównaniu z 56,31%) i 70% (w porównaniu z 19,61%) ustąpiło bezobjawowe po leczeniu HNS. Śmiertelność była około 4 razy wyższa w grupie kontrolnej. Wszystkie dane połączone, sugeruje silny profil terapeutyczny HNS, a wyniki mogą być bardzo zachęcające w obecnej drugiej fali zakażenia SARS-CoV-2. Ta doskonała skuteczność HNS jest przypisywana połączeniu kilku jego składników.

W przeciwieństwie do innych leków przeciwwirusowych, które celują w specyficzną strukturę lub szlak zakażenia SARS-CoV-2, HNS może zabijać/hamować wirusa poprzez strategię wielokierunkową poprzez celowanie w liczne miejsca wirusowe lub interakcje gospodarz-wirus. Na przykład, badania in-silico i in vitro przewidywały, że wiele flawonoidów i związków fenolowych obecnych w HNS, takich jak kaempferol, hesperydyna, chryzyna, kwercetyna i kwas linolowy jest przyłączonych/związanych z białkiem wypustkowym SARS-CoV-2 – ludzkim enzymem konwertującym angiotensynę kompleks receptora -2 (receptor do wiązania białek kolców nowego koronawirusa). ^19 , 20Wśród flawonoidów w HNS szczególnie interesująca jest kwercetyna, która jest badana w wielu badaniach klinicznych przeciwko COVID-19. Poza przewidywanym wiązaniem kwercetyny do połączenia wirus-ludzkie białko, wiadomo również, że posiada właściwości przeciwbakteryjne poprzez rozrywanie błon, transport i ruchliwość. HNS zawiera również cynk, który ma ustalone właściwości przeciwwirusowe przeciwko kilku wirusom poprzez hamowanie replikacji wirusa i działanie jako środek immunomodulujący. ²¹Do tej pory trwa trzydzieści osiem badań klinicznych w celu sprawdzenia skuteczności cynku jako skutecznego środka przeciw COVID-19. Innym składnikiem HNS jest kwas askorbinowy (witamina C), powszechny przeciwutleniacz i wymiatacz wolnych rodników o właściwościach przeciwzapalnych, który redukuje mediatory takie jak IL-6 i endotelina-1. Ma również udowodnione właściwości przeciwdrobnoustrojowe i immunomodulujące oraz blokuje kilka kluczowych elementów burz cytokinowych. ^22 , 23W tym celu zarejestrowano do tej pory czterdzieści pięć badań klinicznych z użyciem kwasu askorbinowego w celu sprawdzenia jego korzyści terapeutycznych jako profilaktyki i uzupełniającej terapii medycznej przeciwko COVID-19. W związku z tym HNS zawiera koktajl fitochemikaliów, które wzajemnie się uzupełniają, aby stawić czoła patologiom związanym z SARS-CoV-2. Na przykład kwercetyna jest jonoforem cynku i sugeruje się ich synergizm z witaminą C przeciwko SARS-CoV-2. ²⁴ Wykazano również, że kwercetyna hamuje odpowiedzi cytokin prozapalnych (poprzez zmniejszenie prezentacji antygenu MHC klasy II i sygnalizacji TLR z aktywowanych komórek dendrytycznych), jednocześnie stymulując szlak T-helper 1 i szlak cytotoksyczny-CD8 do odpowiedniego usuwania wirusa. Co więcej, te procesy są dodatkowo wzmacniane przez obecność cynku, wzmacniając się nawzajem w skoordynowany sposób.¹⁹ W badaniu in vitro kwas linolowy (flawonoid) również wykazał synergię z lekiem COVID-19 remdesivirem, hamując replikację SARS-CoV-2. ²⁰

Miód składa się głównie z cukrów z niewielką ilością aminokwasów, białek, enzymów, kwasów organicznych, witamin, minerałów, substancji lotnych i polifenoli. Właściwości antybakteryjne miodu przypisuje się wysokiemu stężeniu cukru, nadtlenku wodoru (H ₂ O ₂ ) i niskiemu pH wraz z metyloglioksalem i antybakteryjnym peptydem bee defensin-1. Obecność H ₂ O ₂ w miodzie nieodwracalnie uszkadza DNA drobnoustrojów poprzez generowanie rodników hydroksylowych. ⁵Ponadto miód wspomaga proliferację limfocytów, stymuluje fagocytozę i reguluje produkcję cytokin prozapalnych. Niektóre składniki (na przykład arabinogalaktany typu II, metyloglioksal i główne białko mleczka pszczelego-1) powodują działanie immunostymulujące lub prozapalne poprzez stymulowanie produkcji mediatorów immunologicznych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α (TNF-α), IL-1β, i IL-6. Z drugiej strony, niektóre składniki (takie jak oksydaza glukozowa, kwas glukonowy, MGO i polifenole) wykazują działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie produkcji niektórych cząsteczek, takich jak metaloproteinazy macierzy i reaktywne formy tlenu. ⁶

Aktywne składniki NS obejmują tymochinon (TQ), tymohydrochinon, ditymochinon, tymol, karwakrol, nigellicynę, nigellidynę i -hedrynę. Jednak jednym z integralnych składników nasion Nigella sativa jest TQ o hydrofobowości i stosunkowo mniejszych rozmiarach, które z łatwością przenikają przez błony plazmatyczne zakażonych komórek. Przechodząc do zakażonych komórek, TQ może wiązać się z lipofilową otoczką wirusa SARS-CoV-2 ze względu na swój hydrofobowy charakter, a tym samym niszczyć go przed wejściem do komórek. Wykazuje swój potencjał antybakteryjny zwłaszcza poprzez hamowanie syntezy biofilmu u niektórych bakterii. Wykazał swoje właściwości przeciwutleniające poprzez indukcję ekspresji i/lub aktywności transferazy S-glutationowej, peroksydazy glutationowej, dysmutazy ponadtlenkowej i reduktazy glutationowej. ⁷Moduluje lub hamuje odpowiedzi zapalne, np. IL-1, IL-6, IL-10, IL-18, TNF-α i czynnik jądrowy-κB, a zatem może znacznie zmniejszyć ryzyko śmiertelności związanej z burzą cytokinową COVID-19. ²⁵

Przeciwcukrzycowe, przeciwnadciśnieniowe, kardioochronne i rozszerzające oskrzela właściwości HNS mogą uczynić go jeszcze bardziej korzystnym u pacjentów z cukrzycą, nadciśnieniem, sercem i astmą, którzy mają wyższą śmiertelność związaną z COVID-19. ^12 , 26 Ponadto działanie przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe HNS może również chronić pacjentów z COVID-19 przed powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi, które należą do głównych powikłań i przyczyn śmiertelności. ²⁷ Chroniący wątrobę i nerki charakter HNS może dawać dodatkowe pierwszeństwo przed innymi lekami w ograniczaniu uszkodzeń wątroby i nerek związanych z COVID-19. ^12 , 26 Właściwości przeciwgorączkowe, przeciwbólowe i przeciwkaszlowe HNS mogą również łagodzić objawy. ¹¹Co więcej, właściwości przeciwdrobnoustrojowe HNS i synergizm z innymi antybiotykami przeciwko nakładającym się infekcjom mogą zapobiegać zgonom związanym z sepsą. ^{6 , 8 , 14} Wytyczne NICE i Public Heath England zalecają również miód jako pierwszą linię leczenia ostrego kaszlu spowodowanego infekcjami górnych dróg oddechowych, znanego jako jeden z objawów definiujących COVID-19. Odkrycia te wzmacniają wykorzystanie HNS jako potencjalnego kandydata do zwalczania SARS-CoV-2 na całym świecie.

W porównaniu z tym, czas powrotu do zdrowia zgłaszany dla remdesiwiru wynosił 10 dni w porównaniu z 15 dniami dla kontroli (P<0,001), ³ podczas gdy lopinawir-rytonawir nie powodował skrócenia czasu powrotu do zdrowia (16 dni w porównaniu z 16 dniami; P=0,09) . ² W naszym badaniu w około 50% przypadków SARS-CoV-2 RT-PCR w grupach z HNS wykazywał ujemny wynik 4 dni wcześniej niż w grupach kontrolnych. We wcześniejszych badaniach śmiertelność wśród ciężkich przypadków w porównaniu z grupą kontrolną wynosiła 27,0% (w porównaniu z 25,0%) dla hydroksychlorochiny, ¹ 19,2% (w porównaniu z 25,0%) dla lopinawiru-rytonawiru, ² 15,7% (w porównaniu z 24,0%) dla osocza rekonwalescencyjnego, ²⁸ 11,4% (w porównaniu z 15,2%) dla remdesiwiru, ³ 22,9% (w porównaniu z 25,7%) dla deksametazonu, ⁴i tylko 4% (w porównaniu z 18,87%) dla HNS. W ten sposób HNS zapewnił przewagę kliniczną w zmniejszaniu śmiertelności u pacjentów z COVID-19. Warto zauważyć, że połączone dane dotyczące śmiertelności dostarczone przez Solidarity i ACTT-1 dla remdesiwiru oraz przez badanie Solidarity and Recovery dla lopinawiru-rytonawiru nie zapewniły statystycznej poprawy śmiertelności. ²⁹ W przeciwieństwie do tych leków, HNS stanowi bezpieczniejszą i tańszą opcję, którą można stosować jako lek wewnętrzny.

Głównym ograniczeniem tego badania było to, że miód i NS nie były podawane pacjentom jako leczenie oddzielnie. Do tego badania nie włączono pacjentów korzystających ze wspomagania respiratora. Aby zbadać potencjalne różnice w odpowiedzi na leczenie u pacjentów z COVID-19 o różnym pochodzeniu rasowym i etnicznym, wymagane jest międzynarodowe badanie na większej próbie.

WNIOSEK

Podsumowując, HNS okazał się bezpiecznym i skutecznym lekarstwem dla pacjentów z COVID-19. Promuje usuwanie wirusa, szybszy powrót do zdrowia i zmniejsza śmiertelność. Jego przystępność cenowa (<5 USD za cały cykl leczenia), dostępność bez recepty i łatwość podawania (jako łatwy lek do domu) sprawiają, że leczenie to jest jeszcze bardziej wykonalne. Ponadto, jako niedrogi nutraceutyk, HNS może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami w celu uzyskania efektu addytywnego. Jest bardzo prawdopodobne, że leczenie w znaczący sposób zmniejszy obciążenie systemów opieki zdrowotnej.

Badania w kontekście

WKŁAD AUTORÓW

SA i ShA w równym stopniu przyczynili się do powstania tego artykułu i współdzielą współautorstwo. TM, QAS, AA, MA i MI są starszymi autorami. MA, MAI, LK, UNS i IF były współgłównymi autorami tego szkicu. SA, MAI, AA i MA wnieśli wkład w koncepcję, projektowanie, pozyskiwanie danych, redagowanie rękopisów i wkład intelektualny. SA i MON zaproponowały hipotezę i projekt badania oraz uzyskały dofinansowanie. RA, MSS, KH, HR i ABA dodały wyniki badań do ośrodków badawczych. MA, MoA, SiA i MFN wniosły wkład biochemiczny, farmakologiczny i farmaceutyczny wraz z dozymetrią. MKA, SoA, MAz i HZ kierowały rozwojem czyszczenia i analizy danych oraz wzięły odpowiedzialność za wyniki w tym projekcie i przyszłej analizie. SA, MoA, RA i AH opracowały pierwszą wersję rękopisu. NM, IF, SR, AbH, ZA, AK, ZH, ShaA, HR, ABA, KH i AAr reprezentowali prowadzenie i walidację kompilacji i analizy danych w manuskrypcie. KN, MSu, SZ, IA, AH, AM, TM, SS, MeA, AA, MA, QAS i MI przeoczyły prowadzenie i ważność badania, a także przyczyniły się do wkładu intelektualnego w protokół badania i metodologię wraz z ostatecznym napisaniem manuskryptu w górę. MeA i MI zapewniły w swoich instytutach zasadność gromadzenia i analizy danych oraz rozważania etyczne. Wszyscy autorzy są odpowiedzialni za swój wkład, zapewniając krytyczne redakcje i ostateczną autoryzację artykułu. Autor korespondencyjny potwierdza autentyczność, że wszyscy wymienieni autorzy spełniają kryteria autorstwa. QAS i MI przeoczyły przebieg i ważność badania, a także wniosły wkład intelektualny w protokół badania i metodologię wraz z końcowym zapisem manuskryptu. MeA i MI zapewniły w swoich instytutach zasadność gromadzenia i analizy danych oraz rozważania etyczne. Wszyscy autorzy są odpowiedzialni za swój wkład, dostarczając krytyczne redakcje i ostateczną autoryzację artykułu. Autor korespondencyjny potwierdza autentyczność, że wszyscy wymienieni autorzy spełniają kryteria autorstwa. QAS i MI przeoczyły przebieg i ważność badania, a także wniosły wkład intelektualny w protokół badania i metodologię wraz z końcowym zapisem manuskryptu. MeA i MI zapewniły w swoich instytutach zasadność gromadzenia i analizy danych oraz rozważania etyczne. Wszyscy autorzy są odpowiedzialni za swój wkład, zapewniając krytyczne redakcje i ostateczną autoryzację artykułu. Autor korespondencyjny potwierdza autentyczność, że wszyscy wymienieni autorzy spełniają kryteria autorstwa. dostarczenie krytycznych edycji i ostatecznej autoryzacji artykułu. Autor korespondencyjny potwierdza autentyczność, że wszyscy wymienieni autorzy spełniają kryteria autorstwa. zapewnienie krytycznych edycji i ostatecznej autoryzacji artykułu. Autor korespondencyjny potwierdza autentyczność, że wszyscy wymienieni autorzy spełniają kryteria autorstwa.