Lek odwraca zmiany w mózgu przypominające autyzm u dorosłych myszy w ciągu kilku godzin – wynika z badań

Najważniejsze wnioski

• U myszy narażonych na stan zapalny w czasie ciąży, u ich potomstwa rozwinęły się trwałe zmiany w mózgu i zachowaniu przypominające te występujące u dzieci z autyzmem, co wskazuje, że wczesny stan zapalny może zaburzyć rozwój mózgu w sposób, który będzie się utrzymywał również w wieku dorosłym.
• Pojedyncza dawka rapamycyny szybko łagodziła szereg z tych zmian, w tym nadmierną aktywność mózgu, ryzyko napadów padaczkowych, nadwrażliwość sensoryczną, zachowania powtarzalne i nieprawidłową organizację sieci czynnościowej mózgu.
• Wyniki badań wskazują, że niektóre zmiany w mózgu wywołane autyzmem można leczyć także w wieku dorosłym, co wskazuje na potrzebę stosowania podejść terapeutycznych ukierunkowanych na podstawową ścieżkę, a nie tylko na łagodzenie objawów.

• Efekty działania rapamycyny są tymczasowe, a powtarzane dawki tracą skuteczność, co sprawia, że ​​rapamycyna sama w sobie jest mało prawdopodobnym kandydatem do powszechnego stosowania.

Nowe badanie na myszach przeprowadzone przez UCLA Health sugeruje, że stan zapalny w czasie ciąży może wywołać u potomstwa zmiany przypominające autyzm, ale te skutki dla mózgu i zachowania mogą być szybko, ale tymczasowo odwracalne w wieku dorosłym dzięki krótkotrwałemu podaniu leku immunosupresyjnego rapamycyny.

Wykazano, że nawet łagodny stan zapalny w połowie ciąży może powodować u potomstwa objawy przypominające autyzm, nieprawidłowy wzrost mózgu, drgawki i zwiększoną wrażliwość na codzienne bodźce sensoryczne, która utrzymuje się do dorosłości.badanieW artykule opublikowanym w czasopiśmie Nature Communications naukowcy z UCLA odkryli, że pojedyncza dawka leku rapamycyny znacząco poprawiła sygnalizację mózgową i objawy behawioralne u tych młodych w ciągu około dwóch godzin, a więc w czasie zbyt krótkim, aby skorygować podstawowe zmiany fizyczne mózgu wywołane stanem zapalnym u matki.

Badanie nie wykazało, że rapamycyna jest skutecznym lekiem na te objawy u ludzi, biorąc pod uwagę jej przejściowe działanie i potencjalną toksyczność po podaniu wielokrotnym. Naukowcy stwierdzili natomiast, że działanie leku ujawniło nowe cele terapeutyczne dla rozwoju przyszłych terapii.

„Poziom normalizacji funkcjonalnej osiągnięty w tak krótkim czasie sugeruje nowe mechanizmy, za pomocą których mogą działać możliwe metody leczenia” – powiedział starszy autor badaniaDr Harley Kornblum, dyrektor Centrum Badań nad Niepełnosprawnością Intelektualną i Rozwojową Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles w Instytucie Neurobiologii i Zachowań Człowieka im. Semela. „Sugeruje to, że mózg dorosłego człowieka może być bardziej adaptacyjny, niż zakładaliśmy, nawet jeśli podstawowe zmiany strukturalne z wczesnego rozwoju nadal występują. To wskazuje nam na funkcjonalne obwody mózgu, a nie tylko jego strukturę fizyczną, jako cel przyszłych metod leczenia”.

Poprzednie badania wykazały, że u dzieci matek, u których w czasie ciąży wystąpił stan zapalny, częściej występują cechy charakterystyczne dla autyzmu, takie jak powtarzalne zachowania i trudności w interakcjach społecznych, a także nadmierny rozrost mózgu i zaburzenia przetwarzania sensorycznego, które utrzymują się także w wieku dorosłym. 

Ponadto wykazano, że w poprzednich badaniach nad autyzmem u myszy rapamycyna łagodzi objawy poprzez hamowanie nadmiernie aktywnej ścieżki sygnalizującej wzrost i proliferację komórek, znanej jako ścieżka mTOR.

Mniej jasne było, czy te zmiany w mózgu można modyfikować również w wieku dorosłym i czy korzyści płynące ze stosowania rapamycyny wynikały z długoterminowej naprawy strukturalnej, czy też szybszych zmian funkcjonalnych.

W tym badaniu naukowcy poddali ciężarne myszy działaniu łagodnego czynnika zapalnego na wczesnym etapie ciąży, w dawce zbyt niskiej, aby wywołać u matek poważne objawy chorobowe. U potomstwa rozwinął się przewlekły stan zapalny mózgu i całego ciała, łagodny przerost mózgu, nadaktywna sygnalizacja komórkowa w szlaku mTOR, zaburzona łączność sieci czynnościowych mózgu oraz zachowania związane z autyzmem.

Kiedy naukowcy podali dorosłemu potomstwu pojedynczą dawkę rapamycyny, zaobserwowali szybką poprawę niemal pod każdym względem: neurony, które wcześniej nieprawidłowo się aktywowały, uspokoiły się, zmniejszyła się podatność na napady padaczkowe, obszary mózgu, w których występowała nieprawidłowa komunikacja, zreorganizowały się w bardziej typowe wzorce, a powtarzalne zachowania i nadreaktywność sensoryczna uległy złagodzeniu. Zmiany te nastąpiły w ciągu około dwóch godzin, co było zbyt krótkim czasem, by można je było wytłumaczyć fizycznym przeprogramowaniem synaps mózgowych, które zazwyczaj trwa dłużej.

 „Te wyniki zmieniają sposób leczenia objawów związanych z autyzmem. Jeśli mózg dorosłego człowieka zachowa zdolność do normalizacji funkcjonalnej, niektóre cechy autyzmu mogą być skutecznie leczone bez konieczności korygowania leżących u ich podłoża różnic strukturalnych” – powiedziała dr Janel Le Belle , pierwsza autorka artykułu, adiunkt w Katedrze Neurochirurgii Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles.

Aby zrozumieć mechanizmy szybkiego działania rapamycyny, naukowcy zbadali aktywność genów w komórkach mózgowych przed i po leczeniu. Stwierdzili, że rapamycyna odwracała nieprawidłową ekspresję genów związanych z autyzmem, padaczką i funkcją kanałów jonowych, szczególnie w neuronach pobudzających, co sugeruje, że lek działa poprzez szybkie przywracanie równowagi pobudliwości komórek mózgowych, a nie poprzez naprawę strukturalnych różnic w mózgu.

Wyniki wskazują, że aktywność szlaku mTOR, organizacja sieci mózgowej i poziom pobudzenia neuronalnego mogą stanowić potencjalne cele przyszłych terapii ukierunkowanych na konkretne objawy autyzmu, takie jak nadreaktywność sensoryczna, częsty, ale trudny do leczenia objaw autyzmu.

Współautor i profesor na Wydziale Neurochirurgii Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles,Dr Neil Harris, zastrzegł, że efekty leczenia okazały się tymczasowe, a codzienne dawkowanie powodowało tolerancję przez kilka tygodni. To, w połączeniu z wysokim potencjałem toksyczności rapamycyny i faktem, że badania te przeprowadzono na myszach, sprawia, że ​​lek ten nie nadaje się do szerokiego stosowania u ludzi.

„To wskazuje na nowe cele terapeutyczne, takie jak neuromodulacja obwodów czuciowych lub równoważenie hamowania i pobudzenia neuronalnego, a nie na rapamycynę samą w sobie jako metodę leczenia” – powiedział Harris.

Badanie zostało sfinansowane przez Fundację Badań Medycznych im. Dr Miriam i Sheldona G. Adelsonów, Centrum Badań nad Urazami Mózgu UCLA, Centrum Badań nad Niepełnosprawnością Intelektualną i Rozwojową UCLA, Narodowe Instytuty Zdrowia, Fundację Simonsa na rzecz Badań nad Autyzmem, organizację Autism Speaks oraz Centrum Badań i Leczenia Autyzmu UCLA. 

 

https://www.uclahealth.org/news/release/drug-reverses-autism-like-brain-changes-adult-mice-within