Według nowego badania przeprowadzonego przez naukowców z UC San Francisco, zaledwie kilka dawek eksperymentalnego leku, który ponownie uruchamia produkcję białek w komórkach, może odwrócić związane z wiekiem pogorszenie pamięci i elastyczności umysłowej u myszy.
W badaniach laboratoryjnych wykazano już, że lek o nazwie ISRIB przywraca pamięć kilka miesięcy po urazie mózgu (TBI), odwraca zaburzenia poznawcze w zespole Downa, zapobiega utracie słuchu związanej z hałasem, zwalcza niektóre rodzaje raka prostaty, a nawet poprawia poznanie u zdrowych zwierząt.
W nowym badaniu, opublikowanym 1 grudnia w ogólnodostępnym czasopiśmie eLife , naukowcy wykazali szybkie przywrócenie młodzieńczych zdolności poznawczych u starszych myszy, któremu towarzyszy odmłodzenie mózgu i komórek odpornościowych, co może pomóc wyjaśnić poprawę funkcjonowania mózgu - i bez zaobserwowane skutki uboczne.
„Niezwykle szybkie efekty ISRIB pokazują po raz pierwszy, że znaczący składnik związanych z wiekiem strat poznawczych może być spowodowany raczej rodzajem odwracalnej fizjologicznej„ blokady ”niż trwalszą degradacją” - powiedziała dr Susanna Rosi z Lewis and Ruth Cozen Chair II oraz profesor na oddziałach Chirurgii Neurologicznej oraz Fizjoterapii i Nauk o Rehabilitacji.
„Dane sugerują, że starzejący się mózg nie utracił na stałe podstawowych zdolności poznawczych, jak powszechnie zakładano, ale raczej, że te zasoby poznawcze wciąż istnieją, ale zostały w jakiś sposób zablokowane, uwięzione przez błędne koło stresu komórkowego” - dodał Peter Walter, Dr, profesor na Wydziale Biochemii i Biofizyki UCSF oraz badacz Instytutu Medycznego Howarda Hughesa. „Nasza praca z ISRIB pokazuje sposób na przerwanie tego cyklu i przywrócenie zdolności poznawczych, które z czasem zostały zamurowane”.
Ponowne uruchomienie produkcji białek komórkowych jest kluczem do starzenia się
Walter zdobył wiele nagród naukowych, w tym nagrody Breakthrough, Lasker i Shaw, za swoje wieloletnie badania nad reakcjami komórkowymi na stres. ISRIB, odkryty w 2013 roku w laboratorium Waltera, działa poprzez ponowne uruchomienie maszyn produkcji białek w komórkach po ich dławieniu przez jedną z tych reakcji stresowych - mechanizm kontroli jakości komórek zwany zintegrowaną reakcją na stres (ISR; ISRIB oznacza ISR InhiBitor).
POWIĄZANE : Przełom w urazach rdzenia kręgowego i demencji, ponieważ białka budują „uderzające” naprawy
ISR zwykle wykrywa problemy z produkcją białka w komórce - potencjalny znak infekcji wirusowej lub mutacji genów sprzyjających nowotworom - i reaguje, hamując mechanizm syntezy białek w komórce. Ten mechanizm bezpieczeństwa ma kluczowe znaczenie dla eliminacji źle działających komórek, ale utknięcie w pozycji włączonej w tkance takiej jak mózg może prowadzić do poważnych problemów, ponieważ komórki tracą zdolność wykonywania swoich normalnych czynności, według Waltera i współpracowników .
W szczególności ich ostatnie badania na zwierzętach wykazały, że chroniczna aktywacja ISR jest związana z utrzymującymi się deficytami poznawczymi i behawioralnymi obserwowanymi u pacjentów po TBI, pokazując, że u myszy krótkie leczenie ISRIB może ponownie uruchomić ISR i przywrócić normalne funkcjonowanie mózgu prawie z dnia na dzień.
Deficyty poznawcze u pacjentów z TBI są często porównywane do przedwczesnego starzenia się, co skłoniło Rosi i Waltera do zastanowienia się, czy ISR może również leżeć u podstaw spadku funkcji poznawczych wyłącznie związanego z wiekiem. Wiadomo, że starzenie się utrudnia produkcję białek komórkowych w całym organizmie, ponieważ wiele zniewag życia gromadzi się, a stresory, takie jak przewlekłe zapalenie, niszczą komórki, potencjalnie prowadząc do powszechnej aktywacji ISR.
„Widzieliśmy, jak ISRIB przywraca funkcje poznawcze u zwierząt z urazowym uszkodzeniem mózgu, co pod wieloma względami przypomina przyspieszoną wersję pogorszenia funkcji poznawczych związanych z wiekiem” - powiedział Rosi, dyrektor badań neurokognitywnych w UCSF Brain and Spinal Centrum urazów i członek UCSF Weill Institute for Neurosciences. „Może się to wydawać szalonym pomysłem, ale pytanie, czy lek może odwrócić objawy starzenia się, było kolejnym logicznym krokiem”.
Charakterystyczne efekty starzenia zniknęły dosłownie z dnia na dzień
W nowym badaniu naukowcy pod kierunkiem doktora Rosi lab dr Karen Krukowski wyszkolili starsze zwierzęta, aby uciekały z wodnego labiryntu, znajdując ukrytą platformę, co jest zwykle trudne do nauczenia dla starszych zwierząt. Ale zwierzęta, które otrzymywały małe dzienne dawki ISRIB podczas trzydniowego procesu szkolenia, były w stanie wykonać to zadanie równie dobrze jak młode myszy - i to znacznie lepiej niż zwierzęta w tym samym wieku, które nie otrzymały leku.
Następnie naukowcy przetestowali, jak długo trwało to odmłodzenie poznawcze i czy można je uogólnić na inne umiejętności poznawcze. Kilka tygodni po początkowym leczeniu ISRIB, wyszkolili te same myszy, aby znaleźć drogę wyjścia z labiryntu, którego wyjście zmieniało się codziennie - test elastyczności umysłowej dla starszych myszy, które podobnie jak ludzie mają tendencję do coraz bardziej utknięcia na swoich drogach. Myszy, które otrzymały krótkie leczenie ISRIB trzy tygodnie wcześniej, nadal osiągały młodzieńcze poziomy, podczas gdy myszy nieleczone nadal walczyły.
Aby zrozumieć, w jaki sposób ISRIB może poprawiać funkcjonowanie mózgu, naukowcy zbadali aktywność i anatomię komórek w hipokampie, regionie mózgu odgrywającym kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu, zaledwie jeden dzień po podaniu zwierzętom pojedynczej dawki ISRIB. Odkryli, że typowe oznaki starzenia się neuronów zniknęły dosłownie z dnia na dzień: aktywność elektryczna neuronów stała się bardziej żywiołowa i reagowała na stymulację, a komórki wykazywały silniejszą łączność z otaczającymi je komórkami, jednocześnie wykazując zdolność do tworzenia stabilnych połączeń między sobą, zwykle widocznych tylko w młodsze myszy.
WIĘCEJ : Pierwsi na świecie naukowcy odwracają uszkodzenia mózgu u topielca
Naukowcy nadal dokładnie badają, w jaki sposób ISR zakłóca procesy poznawcze w starzeniu się i innych stanach oraz aby zrozumieć, jak długo mogą trwać korzyści poznawcze ISRIB. Wśród innych zagadek związanych z nowymi odkryciami jest odkrycie, że ISRIB zmienia również funkcję komórek T układu odpornościowego, które również są podatne na dysfunkcje związane z wiekiem. Odkrycia sugerują inną ścieżkę, dzięki której lek mógłby poprawić funkcje poznawcze u starszych zwierząt i może mieć wpływ na choroby, od choroby Alzheimera po cukrzycę, które są powiązane z podwyższonym stanem zapalnym spowodowanym starzeniem się układu odpornościowego.
„To było dla mnie bardzo ekscytujące, ponieważ wiemy, że starzenie się ma głęboki i trwały wpływ na limfocyty T i że te zmiany mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu w hipokampie” - powiedział Rosi. „W tej chwili jest to tylko interesująca obserwacja, ale daje nam do rozwiązania bardzo ekscytujący zestaw biologicznych zagadek”.
Sukces pokazuje „szczęśliwość” badań podstawowych
Rosi i Walter zostali przedstawieni przez neuronaukowca dr Regisa Kelly'ego, dyrektora wykonawczego centrum innowacji biotechnologicznych QB3 Uniwersytetu Kalifornijskiego, po badaniu Waltera z 2013 r., Które wykazało, że lek wydawał się natychmiast poprawiać zdolności poznawcze u zdrowych myszy. Dla Rosi wyniki tego badania wskazywały na pewien zamurowany potencjał poznawczy w mózgu, który cząsteczka w jakiś sposób odblokowuje, i zastanawiała się, czy to dodatkowe wzmocnienie poznawcze może przynieść korzyści pacjentom z neurologicznym uszkodzeniem w wyniku urazowego uszkodzenia mózgu.
SPRAWDŹ: Borówki mogą zwalczyć Alzheimera: wszystko zależy od antocyjanów
Laboratoria połączyły siły, aby zbadać tę kwestię u myszy i były zdumione tym, co znalazły. ISRIB nie tylko zrekompensował niektóre deficyty poznawcze u myszy z urazowym uszkodzeniem mózgu - wymazał je. „Tego nigdy wcześniej nie widziano” - powiedziała Rosi. „Mantra w terenie głosiła, że uszkodzenie mózgu jest trwałe - nieodwracalne. W jaki sposób pojedyncza obróbka małą cząsteczką może sprawić, że znikną z dnia na dzień? ”
Dalsze badania wykazały, że neurony w mózgach zwierząt z urazowym uszkodzeniem mózgu są całkowicie zablokowane przez ISR. Użycie ISRIB do zwolnienia tych hamulców pozwala komórkom mózgowym natychmiast wrócić do normalnej pracy. Niedawno badania na zwierzętach z bardzo łagodnymi powtarzającymi się uszkodzeniami mózgu - podobnymi do profesjonalnych sportowców, którzy doświadczają wielu łagodnych wstrząsów mózgu przez wiele lat - wykazały, że ISRIB może odwrócić zwiększone ryzyko związane z uszkodzeniem obwodów samokontroli w korze czołowej.
„Nieczęsto trafia się kandydata na lek, który wykazuje tak duży potencjał i obiecuje” - mówi Walter, nazywając to „po prostu niesamowitym”.
Brak efektów ubocznych
Można by pomyśleć, że ingerencja w ISR, krytyczny mechanizm bezpieczeństwa komórkowego, z pewnością miałaby poważne skutki uboczne, ale jak dotąd we wszystkich badaniach naukowcy nie zaobserwowali żadnego. Jest to prawdopodobnie spowodowane dwoma czynnikami. Po pierwsze, wystarczy kilka dawek ISRIB, aby przywrócić niezdrową, chroniczną aktywację ISR do zdrowszego stanu. Po drugie, ISRIB praktycznie nie działa, gdy jest stosowany do komórek aktywnie wykorzystujących ISR w jego najpotężniejszej postaci - na przykład przeciwko agresywnej infekcji wirusowej.
POWIĄZANE : Nowe badanie mówi, że lasery podczerwone niszczą szkodliwe płytki w mózgach Alzheimera
ISRIB jest licencjonowany przez Calico, firmę z południowego San Francisco w Kalifornii badającą biologię starzenia się, a pomysł skierowania ISR do leczenia chorób został podchwycony przez wiele innych firm farmaceutycznych, mówi Walter.
„Wydaje się to prawie zbyt piękne, aby mogło być prawdziwe, ale wydaje się, że dzięki ISRIB trafiliśmy w najlepsze miejsce do manipulowania ISR z idealnym oknem terapeutycznym” - powiedział Walter.
https://www.goodnewsnetwork.org/isrib-drug-reverses-age-related-mental-decline-within-days-in-mice/
